Voriconazol Sin Receta

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• Indicaciones
• Contraindicaciones
• Dosificación y administración
• Sobredosis
• Reacciones adversas
• Consumir preferentemente antes del
• Condiciones de almacenaje
• Diagnóstico
• Análogos recomendados
• Nombres comerciales

Compuesto

ingrediente activo: voriconazol;

1 comprimido recubierto con película contiene voriconazol 50 mg o 200 mg;

excipientes: lactosa monohidrato; povidona K 29-32; croscarmelosa sódica; almidón pregelatinizado; estearato de magnesio; agua purificada;

componentes del recubrimiento: lactosa monohidrato; hipromelosis; dióxido de titanio (E 171); triacetina; el agua se purifica.

Forma de dosificación

Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas básicas:

50 mg: comprimidos recubiertos con película, redondos, biconvexos, blancos o blanquecinos, grabados con "V9CN" en una cara y "50& raquo; con otro;

200 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, blancos o blanquecinos, grabados con "V9CN" en una cara y "200" en la otra.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados de triazol. Código ATC J02A C03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El principal mecanismo de acción del voriconazol es la inhibición de la reacción de desmetilación del 14-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que es el eslabón principal en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-metilsterol se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol por las membranas celulares fúngicas y puede ser responsable de la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo para las enzimas fúngicas del citocromo P450 que para los sistemas enzimáticos del citocromo P450 en diferentes mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinamia

En 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas máximas y medias en pacientes fue de 2425 ng/mL (rango intercuartílico 1193–4380 ng/mL) y 3742 ng/mL (rango intercuartílico 2027–6302 ng/mL). Relación positiva entre las concentraciones plasmáticas medias, máximas o mínimas de voriconazol y la eficacia durante los estudios terapéuticos el efecto no ha sido establecido y no ha sido demostrado en estudios de prevención.

El análisis farmacocinético/farmacodinámico de los estudios clínicos mostró una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las pruebas anormales de función hepática y trastornos visuales. No se Vfend comprar han estudiado los ajustes de dosis durante los estudios de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad

Voriconazol in vitro demuestra actividad antifúngica contra una amplia gama de especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida contra todas las especies de Aspergillus probadas. Además, voriconazol ha demostrado actividad fungicida in vitro frente a nuevos hongos patógenos, incluidas especies como Scedosporium o Fusarium, que tienen una susceptibilidad limitada a los agentes antifúngicos existentes.

Se ha demostrado la eficacia clínica (definida como respuesta parcial o completa) de voriconazol para varias especies de Aspergillus, incluidas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, varias especies de Candida, incluidas C. albicans, C glabrata , C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, un número limitado de cepas de las especies C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, varias especies de Scedosporium, incluidas S. apiospermum, S. prolificans y varias especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas, etc. contra las cuales el voriconazol efectivo (a menudo con respuesta parcial y completa) incluye infecciones individuales causadas por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidio rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, varias infecciones por Penicillium spp., incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, y varias Trichosporoni spp., incluyendo T. beigelii.

Se ha observado actividad in vitro contra cepas clínicas para varias especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inhibición de la mayoría de las cepas a concentraciones de voriconazol de 0,05–2 µg/mL. Se ha demostrado la actividad in vitro del fármaco contra varias especies de Curvularia y varias especies de Sporothrix, pero aún no se ha dilucidado la importancia clínica de esta actividad.

Límites de sensibilidad

Antes de iniciar la terapia, es necesario obtener muestras de cultivo de hongos y otras pruebas de laboratorio apropiadas (serológicas, histopatológicas) para aislar e identificar los patógenos que son la causa de la infección. La terapia puede iniciarse antes de que se conozcan los resultados del cultivo y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como los resultados de estos estudios estén disponibles, ajustar responsablemente la terapia antiinfecciosa.

Las especies más comúnmente infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, todas las cuales tienen concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de voriconazol de menos de 1 mg/L. Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol contra diferentes especies de Candida no es la misma. En particular, para C. glabrata, las MIC para voriconazol para cepas resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que para cepas sensibles a fluconazol. Por lo tanto, se deben hacer todos los esfuerzos posibles para identificar Candida a nivel de especie. Cuando los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los antifúngicos estén disponibles, los datos de la CIM se pueden interpretar utilizando los criterios de susceptibilidad del Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST).

Límites de sensibilidad de EUCAST

tabla 1

Experiencia clínica de aplicación. Dentro de esta sección, un resultado favorable del uso de un medicamento se define como una respuesta completa o parcial.

Infecciones por Aspergillus: eficacia en pacientes con aspergilosis con mal pronóstico. Voriconazol exhibe actividad fungicida in vitro contra varias especies de Aspergillus. La eficacia del voriconazol y su beneficio de supervivencia sobre el fármaco estándar anfotericina B como tratamiento de primera línea para la aspergilosis invasiva aguda se demostró en un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto de 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 1 año. Voriconazol se administró por vía intravenosa a una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg ca. cada 12 horas dentro de 7 días. La vía de administración podría modificarse mediante la administración oral de una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento con voriconazol intravenoso fue de 10 días (2 a 85 días). Después de la terapia intravenosa, la mediana de duración del uso de voriconazol oral fue de 76 días (2-232 días). Se observó una respuesta general satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas asociados y cambios radiográficos/broncoscópicos previos al tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol en comparación con el 31% de los pacientes tratados con el comparador. La supervivencia de los pacientes durante el período de 84 días con voriconazol fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico que con el fármaco de comparación, y se demostraron ventajas clínica y estadísticamente significativas del voriconazol tanto en el tiempo transcurrido hasta la muerte como en el tiempo transcurrido hasta la muerte. medicamento por su toxicidad. Este estudio confirma los resultados de un estudio prospectivo preliminar en el que se obtuvo un resultado positivo con el fármaco en pacientes con factores de riesgo de mal pronóstico, como la enfermedad de injerto contra huésped y especialmente las infecciones cerebrales (que suelen asociarse al 100% de mortalidad). En estos estudios, el fármaco se estudió en el tratamiento de la aspergilosis anexial. x senos paranasales, aspergilosis cerebral, pulmonar y diseminada en pacientes después de trasplante de médula ósea y órganos parenquimatosos, en pacientes con enfermedades malignas de la sangre, tumores malignos y SIDA.

Candidemia en pacientes sin neutropenia. La eficacia de voriconazol versus anfotericina B seguida de fluconazol como tratamiento de primera línea para la candidemia se demostró en un estudio comparativo abierto. El estudio incluyó a 370 pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años) con candidemia documentada, de los cuales 248 estaban recibiendo terapia con voriconazol. Nueve pacientes en el grupo de voriconazol y 5 pacientes en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol también tenían infecciones de tejidos profundos confirmadas micológicamente. No se incluyeron en el estudio pacientes con insuficiencia renal. La mediana de duración del tratamiento en ambos grupos de estudio fue de 15 días. En base a los resultados del análisis primario, se definió una respuesta favorable al tratamiento, evaluada por el Comité de Control de Datos Ciegos, como la desaparición/reducción de todos los signos y síntomas clínicos de infección, junto con la erradicación de Candida de la sangre y áreas infectadas de tejidos profundos, 12 semanas después de completar la terapia. El resultado para los pacientes no evaluados 12 semanas después de la finalización de la terapia se consideró desfavorable. Un corte Según los resultados de este análisis, se observó un resultado favorable del tratamiento en el 41% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En un análisis secundario que utilizó las estimaciones del Comité de revisión de datos del estudio en el último momento que se puede evaluar (final de la terapia o 2, 6 o 12 semanas después de la terapia), la tasa de respuesta favorable a la terapia con voriconazol y anfotericina B con el uso posterior de fluconazol fue del 65% y 71%, respectivamente.

La tasa de resultado favorable del tratamiento evaluada por los investigadores en cada uno de estos puntos temporales, que se puede evaluar, se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Infecciones refractarias severas causadas por especies de Candida. El estudio clínico incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves causadas por especies de Candida (incluidas candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de candidiasis invasiva) en quienes la terapia antimicótica previa, en particular fluconazol, no fue eficaz. Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 24 pacientes (15 respuesta completa, 9 respuesta parcial). En pacientes infectados con cepas de Candida albicans no resistentes a fluconazol, 3 de 3 pacientes infectados con C. krusei (todos tuvieron una respuesta completa) y 6 de 8 pacientes infectados con C. glabrata (5 tuvieron una respuesta completa, 1 tuvo una respuesta parcial). respuesta). Los datos sobre la eficacia clínica fueron respaldados por datos limitados sobre la determinación de la sensibilidad de los patógenos al fármaco. Infecciones causadas por diferentes especies de Scedosporium y Fusarium. Voriconazol ha demostrado ser eficaz contra los siguientes hongos patógenos raros:

• Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 16 de 28 pacientes infectados con S. apiospermum (6 pacientes con respuesta completa, 10 con respuesta parcial) y 2 de 7 pacientes con S. prolificans (ambos con respuesta parcial). ). ). Además favorable se observó respuesta en 1 de cada 3 pacientes infectados con más de un patógeno, incluidas diferentes especies de Scedosporium;
• Especies de Fusarium: la terapia con voriconazol fue exitosa en 7 de 17 pacientes (3 respuestas completas, 4 parciales). De los 7 pacientes, 3 tenían una infección ocular, 1 tenía una infección sinusal y 3 pacientes tenían una infección diseminada. Otros 4 pacientes con Fusarium estaban infectados con varios patógenos; 2 de estos pacientes tuvieron un resultado favorable del tratamiento.

La mayoría de los pacientes tratados con voriconazol por las infecciones raras enumeradas anteriormente han experimentado intolerancia o resistencia a los agentes antifúngicos utilizados anteriormente.

La prevención primaria de infecciones fúngicas invasivas es eficaz en receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas sin infección fúngica invasiva confirmada o sospechada previamente. Voriconazol se comparó con itraconazol para la prevención primaria en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico en adultos y adolescentes que recibieron trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas sin infección fúngica invasiva confirmada o sospechada previamente. El éxito se definió como la capacidad de realizar la profilaxis con el fármaco del estudio hasta 100 días después del trasplante de células madre hematopoyéticas (continuamente durante > 14 días) y supervivencia sin infección fúngica invasiva confirmada o sospechada previamente dentro de los 180 días posteriores al trasplante de tallo hematopoyético. El grupo de "población de tratamiento" (ITT) modificado incluyó a 465 receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas alogénicas, de los cuales el 45% tenía leucemia mieloide aguda. Se prescribió acondicionamiento en el 58% de todos los pacientes. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después del trasplante de células madre hematopoyéticas: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 pacientes recibieron itraconazol. La duración media de la profilaxis con el fármaco del estudio en el grupo ITT fue de 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol. Los índices de rendimiento y otros criterios secundarios de rendimiento se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

* Medida principal de la efectividad del estudio.

** Diferencia en proporciones, valores de IC del 95% y valores de P obtenidos después de ajustar por aleatorización.

Tasas de aparición de infección fúngica invasiva hasta el día 180 y la medida de resultado primaria del estudio, es decir, la eficacia en el día 180, para pacientes con leucemia mieloide aguda y acondicionamiento, respectivamente, se presentan en la Tabla 4.

Leucemia mieloide aguda

Tabla 4

* Medida principal de la efectividad del estudio.

** Demuestra no menos eficiencia con un margen del 5%.

*** Diferencia en proporciones e IC del 95% después de ajustar por aleatorización.

Régimen de acondicionamiento mieloablativo

Tabla 5

* Medida principal de la efectividad del estudio.

** Demuestra no menos eficiencia con un margen del 5%.

*** Diferencia en proporciones e IC del 95% después de ajustar por aleatorización.

Prevención secundaria de la infección fúngica invasiva: eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con prevalidación o o sospecha de infección fúngica invasiva. El voriconazol se investigó como agente de prevención secundaria en un estudio multicéntrico, abierto e inigualable de adultos receptores de trasplantes alogénicos de células madre con infección fúngica invasiva confirmada o sospechada previamente. El criterio de valoración inicial de la eficacia fue la incidencia de infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechadas durante el primer año después del trasplante de células madre hematopoyéticas. El grupo IVS incluyó a 40 pacientes con infecciones fúngicas invasivas previas, incluidos 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otros tipos de infecciones fúngicas invasivas. La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio en el grupo IVS fue de 95,5 días.

Se produjeron infecciones fúngicas invasivas confirmadas o sospechadas preliminarmente en el 7,5% (3/40) de los pacientes durante el primer año después del trasplante de células madre hematopoyéticas, incluido un caso de candidemia, un caso de escedosporiasis (ambos fueron recaídas de una infección fúngica invasiva anterior). La tasa de supervivencia en el día 180 fue del 80,0% (32/40) y al año fue del 70,0% (28/40). Duración de la terapia. En ensayos clínicos, 705 pacientes usaron voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes durante más de 6 meses.

Niños. 53 pacientes pediátricos de 2 a 18 años fueron tratados con voriconazol en dos Ensayos clínicos abiertos, incomparables y multicéntricos. Un estudio incluyó a 31 pacientes con aspergilosis invasiva posible, confirmada o probable, de los cuales 14 pacientes tenían aspergilosis invasiva confirmada o probable. Estos pacientes se incluyeron en los análisis de eficacia de los datos de un conjunto modificado de pacientes tratados. El segundo estudio incluyó a 22 pacientes con candidiasis invasiva, en particular candidemia y candidiasis esofágica, que necesitaban terapia primaria o secundaria. De estos pacientes, 17 se incluyeron en los análisis de eficacia de los datos de un conjunto modificado de pacientes tratados. En pacientes con aspergilosis invasiva, la tasa de respuesta global acumulada a las 6 semanas fue del 64,3% (9 de 14); la tasa de respuesta global en pacientes de 2 a 12 años fue del 40% (2 de 5) y en pacientes de 12 a 18 años fue del 77,8% (7 de 9). En pacientes con candidemia, la tasa de respuesta global al final del tratamiento fue del 85,7% (6 de 7), y para los pacientes con candidiasis esofágica fue del 70% (7 de 10). La tasa de respuesta combinada (en pacientes con candidemia y candidiasis esofágica combinadas) fue del 88,9% (8 de 9) en pacientes de 2 a 12 años y del 62,5% (5 de 8) en pacientes de 12 a 18 años.

Estudios clínicos para determinar el intervalo QTc. Para evaluar el efecto de los fármacos del estudio sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, se o Estudio cruzado de dosis única, aleatorizado, controlado con placebo con el fármaco del estudio. El estudio utilizó tres dosis de voriconazol y ketoconazol oral. La prolongación máxima media ajustada por placebo del intervalo QTc desde el inicio fue de 5,1, 4,8 y 8,2 ms después de voriconazol 800, 1200 y 1600 mg y, respectivamente, 7,0 ms después de ketoconazol 800 mg. Ningún participante del estudio logró una prolongación del intervalo QTc ≥ 60 ms desde el inicio. Ninguno de los participantes del estudio superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

Farmacocinética.

Propiedades farmacocinéticas generales

La farmacocinética de voriconazol se estudió en voluntarios sanos, grupos especiales y pacientes. Con la administración oral del fármaco en dosis de 200 mg o 300 mg 2 veces al día durante 14 días en pacientes con mayor riesgo de desarrollar aspergilosis (principalmente en pacientes con neoplasias malignas de los tejidos linfático y hematopoyético), características farmacocinéticas y estudio, es decir, la acumulación y la naturaleza no lineal de la farmacocinética fueron similares a las de los voluntarios sanos.

La farmacocinética de voriconazol no es lineal debido a su extenso metabolismo. Cuando se aumenta la dosis, el aumento de la exposición es mayor que proporcional. Se estima que con la administración oral, aumentar la dosis el medicamento de 200 a 300 mg cuando se toma 2 veces al día conduce a un aumento en su exposición (AUCτ) en un promedio de 2,5 veces. Una dosis oral de mantenimiento de 200 mg (o 100 mg para pacientes que pesen menos de 40 kg) alcanza una exposición correspondiente a 3 mg/kg cuando se administra por Vfend España vía intravenosa. Una dosis oral de mantenimiento de 300 mg (o 150 mg para pacientes que pesen menos de 40 kg) alcanza una exposición correspondiente a 4 mg/kg cuando se administra por vía intravenosa. Con el uso de dosis de carga de voriconazol intravenoso u oral, su concentración en el plasma sanguíneo está cerca del equilibrio dentro de las primeras 24 horas de terapia. Si no se usa el régimen de dosis de carga, con el uso repetido de voriconazol 2 veces al día en la mayoría de los pacientes, su acumulación con el logro de la concentración de equilibrio en el plasma sanguíneo ocurre en el sexto día.

Absorción

Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) 1-2 horas después de la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral es del 96%. Con el uso repetido de voriconazol con una comida rica en grasas, los niveles de Cmax y AUCτ disminuyeron un 34% y un 24%, respectivamente. Los cambios en el pH gástrico no afectan la absorción de voriconazol.

Distribución

El volumen de distribución de voriconazol en estado estacionario se estima en 4,6 l/kg, lo que indica una su importante distribución en el tejido. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol se estima en un 58%.

Se identificó voriconazol en cantidades detectables en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo tomadas de 8 pacientes como parte de un programa de investigación filantrópica.

Metabolismo

Estudios in vitro han demostrado que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450.

Voriconazol se caracteriza por una alta variabilidad entre sujetos en la farmacocinética. Los estudios in vivo han demostrado que CYP2C19 juega un papel importante en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima se caracteriza por un polimorfismo genético. Por ejemplo, se puede esperar que el 15-20% de los pacientes mongoloides tengan un metabolismo lento de este fármaco. Entre los representantes de las razas caucásica y negroide, el número de personas con metabolismo lento es del 3 al 5%. Los estudios realizados en voluntarios sanos caucásicos y japoneses demostraron que los metabolizadores lentos de voriconazol tenían una exposición promedio al fármaco (AUCτ) 4 veces mayor que los metabolizadores rápidos homocigóticos de voriconazol en el grupo de control. Los "metabolizadores rápidos" heterocigotos de voriconazol tienen, en promedio, una exposición al fármaco dos veces mayor que en el grupo de comparación, en los "metabolizadores rápidos" homocigotos. Principal metabolito de voric onazol es un N-óxido, que representa el 72% del número total de metabolitos radiomarcados que circulan en el plasma sanguíneo. Este metabolito tiene una actividad antifúngica mínima y no afecta la eficacia general de voriconazol.

Excreción

Voriconazol se elimina del organismo por metabolismo hepático, menos del 2% de la dosis aplicada se excreta en la orina sin cambios.

Con voriconazol radiomarcado, alrededor del 80% de la radioactividad se detectó en la orina después de múltiples dosis intravenosas y el 83% después de múltiples dosis orales. La mayoría (>94%) de las sustancias radiactivas fueron eliminadas del organismo durante las primeras 96 horas, tanto tras la administración oral como intravenosa del fármaco. La vida media de eliminación terminal de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas después de una dosis oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, la vida media terminal no se utiliza para evaluar la acumulación o eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Piso

En un estudio de dosis orales múltiples, los niveles de Cmax y AUCτ en mujeres jóvenes sanas fueron un 83% y un 113% más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18–45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los niveles de Cmax y AUCτ en los pacientes. hombres y mujeres mayores (≥65 años).

No hubo ajuste de dosis basado en el género en el programa clínico. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas en mujeres y hombres fueron similares. Por lo tanto, no hay necesidad de ajustar la dosis del fármaco en función del género.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio de dosis oral múltiple, los niveles de Cmax y AUCτ en hombres ancianos sanos (≥ 65 años) fueron un 61% y un 86% más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18–45 años). No hubo diferencias estadísticamente significativas en Cmax y AUCτ entre mujeres ancianas sanas (≥65 años) y mujeres jóvenes sanas (18–45 años).

En los estudios terapéuticos no se realizó ajuste de dosis en función de la edad. Se observó una relación entre la concentración plasmática y la edad del paciente. Los perfiles de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y ancianos fueron similares, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos.

Niños

En esta categoría de pacientes, se observó una variabilidad interindividual más pronunciada en comparación con los adultos.

La comparación de los parámetros farmacocinéticos en niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños después de una dosis de carga de 9 mg/kg por vía intravenosa fue comparable al AUCτ en adultos después de una dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa. La exposición total esperada en niños después de dosis de mantenimiento de 4 y 8 mg/kg 2 veces al día por vía intravenosa es comparable al AUCτ en adultos después de la administración de 3 y 4 mg/kg 2 veces al día por vía intravenosa, respectivamente. La exposición total esperada en niños tras una dosis de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día por vía oral es comparable al AUCτ en adultos tras la administración oral de 200 mg dos veces al día. La exposición a voriconazol después de una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa será 2 veces mayor que con una dosis de 9 mg/kg por vía oral.

La dosis de mantenimiento intravenosa más alta para niños que para adultos refleja una mayor capacidad de eliminación debido a un mayor peso del hígado en relación con el peso corporal. Sin embargo, la biodisponibilidad oral en niños con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad puede ser limitada. En tales casos, se recomienda voriconazol intravenoso.

La exposición a voriconazol en la mayoría de los adolescentes fue comparable a la de los adultos con el mismo régimen de dosificación. Sin embargo, en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal, se observó una menor exposición a voriconazol en comparación con la exposición en adultos. Existe la posibilidad de que en estos pacientes el voriconazol se metabolice de forma más similar a la de los niños que a la de los adultos. Según el análisis farmacocinético, los adolescentes de 12 a 14 años que pesan menos de 50 kg deben recibir dosis pediátricas.

En un estudio de dosis oral única (200 mg) en pacientes con función hepática normal y pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41–60 mg/min) a grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), la insuficiencia renal no disminuyó significativamente. afectar la farmacocinética de voriconazol. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal.

Deterioro de la función hepática

Después de la administración oral de 200 mg del fármaco en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (Child-Pugh clase A y B), el nivel de AUCτ fue un 233% más alto en comparación con el nivel en pacientes con función hepática normal. La función hepática alterada no afecta la unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas.

En un estudio clínico oral de dosis múltiples, los niveles de AUCτ fueron similares en pacientes con cirrosis moderada (Child-Pugh B) con una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en pacientes con función hepática normal con una dosis diaria de 200 mg 2 veces al día. día. No se dispone de datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh clase C).

Características Clínicas

Indicaciones

Prevención de infecciones fúngicas invasivas en trans alogénicos trasplante de médula ósea en pacientes con alto riesgo de tal complicación.

Voriconazol se usa en adultos y niños mayores de 2 años para tratar:

• aspergilosis invasiva;
• candidemia, no acompañada de neutropenia;
• infecciones invasivas graves causadas por Candida (incluida C. krusei) resistente a fluconazol;
• Infecciones fúngicas graves causadas por las especies Scedosporium y Fusarium.

En pacientes con infecciones avanzadas e infecciones potencialmente peligrosas, Voriconazol Vista debe usarse como terapia inicial.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a algún excipiente del fármaco.
• Uso simultáneo con sustratos de CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina o ivabradina, ya que un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a una prolongación del intervalo QTc y ocasionalmente al desarrollo de taquicardia ventricular torsades de pointes (ver . apartado "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").
• Uso simultáneo con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que estos medicamentos pueden reducir significativamente la concentración de voriconazol en el plasma sanguíneo (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones").
• Al mismo tiempo No se recomienda el uso de dosis estándar de voriconazol con efavirenz a dosis de 400 mg/día, ya que el uso de efavirenz a tales dosis reduce significativamente la concentración de voriconazol en plasma sanguíneo en voluntarios sanos. Voriconazol también aumenta significativamente la concentración de efavirenz en el plasma sanguíneo (ver la sección "Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones"; cuando se usan dosis más bajas, ver la sección "Peculiaridades de uso").
• Uso simultáneo con dosis altas de ritonavir (400 mg o más 2 veces al día), ya que el uso de tales dosis de ritonavir conduce a una disminución significativa en la concentración de voriconazol en plasma sanguíneo en voluntarios sanos (cuando se usan dosis más bajas de ritonavir, ver apartado "Peculiaridades de la aplicación").
• Uso simultáneo con alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos de CYP3A4, ya que un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones").
• Uso simultáneo con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar significativamente la concentración de sirolimus en el plasma sanguíneo (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones").
• Uso simultáneo con hierba de San Juan (ver sección "Interacción con otras drogas y otros otro tipo de interacciones”).
• El uso simultáneo con venetoclax al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que es probable que voriconazol aumente significativamente la concentración de venetoclax en el plasma sanguíneo y aumente el riesgo de síndrome de lisis tumoral (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otro tipo de interacciones").

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Voriconazol se metaboliza e inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de voriconazol, respectivamente, y es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por estas isoenzimas CYP P450; en particular, esto se aplica a las sustancias metabolizadas por CYP3A4, ya que voriconazol es un inhibidor potente de CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (ver la tabla a continuación).

Se realizó un estudio de interacción farmacológica en voluntarios varones sanos que recibieron múltiples dosis orales de 200 mg de voriconazol dos veces al día para alcanzar el estado estacionario. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y usos.

Voriconazol debe usarse con precaución en pacientes que toman concomitantemente un medicamento conocido por mejorar arroja el intervalo QTc. Si también existe la posibilidad de que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), está contraindicado el uso concomitante.

Las interacciones de voriconazol con otros medicamentos se muestran en la Tabla 6 (1 vez al día se informa como QD, 2 veces al día como BID, 3 veces al día como TID, no definido como ND). La designación de cada parámetro farmacocinético se basa en un intervalo de confianza del 90% para la relación de los valores medios geométricos dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80 al 125%. Un asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUCτ, AUQt y AUC 0-∞ significan, respectivamente, el área bajo la curva por encima del intervalo de dosis, desde el tiempo "0" hasta el tiempo con un indicador determinado y desde el tiempo "0" hasta el infinito.

Las interacciones en la siguiente tabla se presentan en el siguiente orden: aquellas que requieren ajuste de dosis y un control clínico y/o biológico cuidadoso están contraindicadas y no tienen una interacción farmacocinética significativa, pero pueden tener importancia clínica en este rango terapéutico.

Tabla 6

Características de la aplicación

Hipersensibilidad

Voriko debe usarse con precaución. nazol en pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Desordenes cardiovasculares

El uso de voriconazol se acompañó de prolongación del intervalo QTc. Ha habido casos raros de torsades de pointes en pacientes que toman voriconazol con factores de riesgo como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipopotasemia y medicamentos concomitantes que pueden contribuir a esto. Voriconazol debe usarse con precaución en pacientes con condiciones potencialmente proarrítmicas como:

• prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc;
• cardiomiopatía, en particular, en el contexto de insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• arritmia sintomática existente;
• uso concomitante de un fármaco conocido por prolongar el intervalo QTc. Las alteraciones electrolíticas como la hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia deben identificarse y corregirse, si es necesario, antes y durante el tratamiento con voriconazol. Se realizó un estudio clínico en voluntarios sanos en el que se estudió el efecto sobre el intervalo QTc de dosis únicas de voriconazol, hasta 4 veces la dosis diaria habitual. Ninguno de los pacientes experimentó un intervalo que excediera el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

hepatotoxicidad

Hay informes de casos raros. reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluidos casos mortales). Los casos de reacciones del hígado se observaron principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves (principalmente enfermedades malignas del sistema sanguíneo). Se han producido reacciones hepáticas transitorias, incluidas hepatitis e ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. La insuficiencia hepática generalmente fue reversible al suspender la terapia. Monitorización de la función hepática.

Los pacientes que toman voriconazol deben ser monitoreados cuidadosamente por hepatotoxicidad. El control del paciente debe incluir una evaluación de laboratorio de la función hepática (es decir, AST y ALT) al inicio del tratamiento con voriconazol y al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible; sin embargo, si se continúa el tratamiento sobre la base de una evaluación de riesgo-beneficio, la frecuencia de control puede reducirse a una vez al mes si no hay cambios en las pruebas de función hepática.

Si hay un aumento marcado en las pruebas de función hepática, se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol a menos que los resultados de una evaluación médica de la relación riesgo-beneficio justifiquen el uso continuado del fármaco. Se debe realizar un seguimiento de la función hepática en niños y adultos.

Reacciones adversas de los órganos de la visión.

Ha habido informes de prolongados reacciones adversas de los órganos de la visión, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y papiledema.

Reacciones adversas de los riñones.

Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos tratados con voriconazol. Los pacientes que toman voriconazol pueden estar tomando concomitantemente medicamentos nefrotóxicos y comorbilidades que pueden conducir a una disminución de la función renal.

Monitorización de la función renal

Los pacientes deben ser monitoreados por el desarrollo de una función renal anormal. Dicho control debe incluir una evaluación de laboratorio, especialmente de la creatinina sérica.

Monitorización de la función pancreática

Los pacientes, en particular los niños, que tienen factores de riesgo para desarrollar pancreatitis aguda (p. ej., quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH)), deben ser monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento con voriconazol. En este entorno clínico, se puede considerar la monitorización de la amilasa o la lipasa séricas.

Reacciones cutáneas adversas graves

• Fototoxicidad.

El uso del fármaco Voriconazol-Vista se asocia con manifestaciones de fototoxicidad, en particular con reacciones como pecas, lentigo, queratosis actínica y pseudoporfiria. Al usar el medicamento, se recomienda a los pacientes, incluidos los niños, que eviten la exposición a la luz solar directa y recurran a medidas como el uso de ropa de protección y bloqueador solar con factor de protección alto (SPF).

• Se ha observado carcinoma de células escamosas (SCC) de piel en pacientes con reacciones fototóxicas informadas anteriormente. Cuando aparecen reacciones fototóxicas, es necesaria la consulta de varios especialistas, incluido un dermatólogo. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con voriconazol y antifúngicos alternativos. Se debe realizar una evaluación dermatológica de forma sistemática y periódica siempre que se continúe con voriconazol a pesar de la aparición de lesiones asociadas a fototoxicidad, con el objetivo de detectar y tratar precozmente las lesiones precancerosas. Se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol si se detectan lesiones precancerosas o carcinoma de células escamosas.
• Reacciones exfoliativas de la piel.

Se han producido reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción farmacológica con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) en pacientes tratados con voriconazol-Vista, que pueden ser potencialmente mortales o mortales. Los pacientes que desarrollen un sarpullido mientras usan Voriconazol Vista deben ser monitoreados. El uso del medicamento debe suspenderse cuando las lesiones progresan.

Fenómenos de las glándulas suprarrenales

Se ha producido insuficiencia suprarrenal en algunos pacientes debido al uso de otros azoles (p. ej., ketoconazol ).

Se han observado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes tratados con voriconazol.

Los pacientes que se someten a un tratamiento a largo plazo con voriconazol y corticosteroides (incluidos los inhalados, como budesonida y corticosteroides intranasales) deben ser monitoreados de cerca por disfunción suprarrenal tanto durante como después del tratamiento con voriconazol (ver sección "Interacción con otros medicamentos"). otros tipos de interacciones).

Tratamiento a largo plazo

El tratamiento o la profilaxis más allá de los 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación de riesgos y beneficios, por lo que los médicos deben considerar reducir la dosis de voriconazol-Vista.

Ha habido informes de casos de carcinoma de células escamosas de la piel asociados con el uso a largo plazo del fármaco Voriconazol-Vista.

Se ha observado periostitis no infecciosa con niveles elevados de fluoruro y fosfatasa alcalina en pacientes trasplantados. Si el paciente desarrolla dolor óseo y los hallazgos radiográficos sugieren periostitis, se debe considerar la interrupción del tratamiento con voriconazol después de consultar a otros especialistas.

Prevención

En caso de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves que incluyen fototoxicidad y CCR, alteraciones oculares graves o prolongadas y periostitis), se debe considerar la posibilidad de suspender el voriconazol y usar agentes antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato de CYP2C9 y potente inductor de CYP450)

Cuando se coadministra fenitoína con voriconazol, se recomienda controlar de cerca los niveles plasmáticos de fenitoína. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio supere el riesgo.

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4)

Cuando se coadministra voriconazol con efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas.

Rifabutina (potente inductor de CYP450)

Se recomienda un control cuidadoso del hemograma completo y las reacciones adversas a la rifabutina (como uveítis) cuando se coadministra rifabutina con voriconazol. Debe evitarse la administración conjunta de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio supere el riesgo.

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4)

Debe evitarse la administración conjunta de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que una evaluación del beneficio/riesgo del paciente justifique el uso de voriconazol.

Everolimus (sustrato CYP3A4, sustrato P-gp)

No se recomienda la administración conjunta de voriconazol con everolimus, ya que se espera que voriconazol aumente sustancialmente las concentraciones de everolimus. Actualmente no hay escasez pero no hay evidencia para recomendar una dosis en tal situación.

Naloxegol (sustrato CYP3A4)

No se recomienda la administración conjunta de voriconazol y naloxegol porque se espera que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de nalexol. Todavía no hay suficientes datos para proporcionar una guía clara sobre la dosis de naloxegol en esta situación (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Metadona (sustrato CYP3A4)

Se recomienda controlar con frecuencia las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con la metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc, cuando se toman con voriconazol, ya que los niveles de metadona aumentan tras el uso concomitante de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.

Opioides de acción corta (sustrato CYP3A4)

Cuando se administra junto con voriconazol, se debe considerar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de acción corta de estructura similar al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (p. ej., sufentanilo). Dado que la vida media de alfentanilo aumenta en un factor de 4 cuando se administra junto con voriconazol y, en un estudio independiente publicado, la administración conjunta de voriconazol con fentanilo resultó en un aumento en el AUC0-∞ promedio de fentanilo, control frecuente de las reacciones adversas relacionadas con los opiáceos (incluido un período más largo de control de la respiración).

Opiáceos a largo plazo acción (sustrato de CYP3A4)

Cuando se coadministre con voriconazol, se debe considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (p. ej., hidrocodona). Es posible que se requiera un control frecuente de las reacciones adversas relacionadas con los opiáceos.

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)

La coadministración de voriconazol oral y fluconazol oral resultó en un aumento significativo en la Cmax y el AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se ha estudiado la reducción de la dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol para revertir este efecto. Se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con voriconazol si se usa voriconazol después de fluconazol.

Niños. No se ha establecido la seguridad y la eficacia del medicamento Voriconazol-Vista en niños menores de 2 años (consulte la sección "Reacciones adversas" y "Farmacodinamia"). Se recomienda el uso de voriconazol en niños mayores de 2 años. En los niños, se observó con mayor frecuencia un aumento en el nivel de enzimas hepáticas (consulte la sección "Reacciones adversas"). Tanto los adultos como los niños necesitan controlar la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del fármaco puede verse limitada por malabsorción y peso corporal muy bajo. Se recomienda a estos pacientes que usen el medicamento por vía intravenosa.

Reacciones cutáneas adversas graves (incluidas las de células escamosas) cáncer de piel)

En niños, la incidencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si los pacientes de este grupo muestran progresión de las lesiones hacia el carcinoma de células escamosas de la piel, se deben tomar medidas reforzadas para protegerse contra la exposición solar. Se recomienda que los niños con signos de fotoenvejecimiento, como pecas o lentigo, sean controlados por un dermatólogo y eviten la exposición a la luz solar incluso después de suspender el medicamento.

Información importante sobre los excipientes

1 comprimido recubierto con película de 50 mg contiene 7,5 mg de sodio. Se debe tener precaución cuando se usa en pacientes con una dieta controlada en sodio.

1 comprimido recubierto con película de 200 mg contiene 30 mg de sodio. Se debe tener precaución cuando se usa en pacientes con una dieta controlada en sodio.

Este medicamento contiene lactosa y, por lo tanto, no debe utilizarse en pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp y problemas de absorción de glucosa o galactosa.

1 comprimido recubierto con película de 50 mg contiene lactosa monohidrato 64,94 mg.

1 comprimido recubierto con película de 200 mg contiene lactosa monohidrato 259,76 mg.

Uso durante el embarazo o la lactancia

El embarazo

No existen datos relevantes sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. Estudio en animales mostró reproducción toxicidad activa. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

Voriconazol no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Mujeres en edad reproductiva

Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

período de lactancia

No se ha estudiado el paso de voriconazol a la leche materna. Al iniciar el tratamiento con voriconazol, se debe interrumpir la lactancia.

función reproductiva

Los estudios en animales no han mostrado deterioro de Vfend precio la fertilidad.

La capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar otros mecanismos.

Voriconazol tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar otros mecanismos. Puede conducir a cambios visuales temporales y reversibles, que incluyen visión borrosa, percepción visual alterada/mejorada y/o fotofobia. Cuando aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir u operar maquinaria.

Dosificación y administración

Modo de aplicación

Voriconazol Vista debe tomarse al menos 1 hora antes o 1 hora después de una comida. Antes de iniciar el uso del medicamento y durante su uso, el control de los desequilibrios electrolíticos, tales como a la hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia y, si es necesario, su corrección.

Tratamiento

adultos

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de carga de Voriconazol-Vista para alcanzar concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio desde el primer día. En base a la alta biodisponibilidad oral (96%) de la indicación clínica, se realiza una transición de la administración intravenosa a la oral.

Las recomendaciones de dosificación detalladas se proporcionan en la Tabla 7.

Tabla 7

*Esto también se aplica a pacientes mayores de 15 años.

Duración del tratamiento

El tratamiento debe ser lo más corto posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. recepción de robo conazol por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio (ver sección "Características del uso" y "Farmacodinamia").

Ajuste de dosis (adultos)

Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg 2 veces al día por vía oral. Para pacientes que pesen menos de 40 kg, la dosis oral de mantenimiento puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.

Si el paciente no puede tolerar dosis más altas, reduzca la dosis oral en 50 mg gradualmente hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día para pacientes que pesan menos de 40 kg).

Para uso profiláctico, consulte la información a continuación.

Niños (de 2 a 12 años) y niños con bajo peso corporal (de 12 a 14 años, peso corporal < 50 kg). La posología debe ser la misma que para los niños, ya que en los adolescentes el metabolismo del voriconazol es más similar al de los niños que al de los adultos.

Régimen de dosificación recomendado

Nota: Recomendado en base al análisis farmacocinético de una población de 112 niños inmunodeprimidos de 2 a 12 años y 26 adolescentes inmunodeprimidos de 12 a 17 años.

Se recomienda iniciar el tratamiento con la introducción, la administración oral debe considerarse solo después del inicio de una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que la exposición de voriconazol después de una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa será 2 veces mayor que con una dosis de 9 mg/kg por vía oral. Estas recomendaciones de dosis oral para niños se basan en estudios en los que se utilizó voriconazol como polvo para suspensión oral. No se ha estudiado la bioequivalencia del polvo para suspensión oral y comprimidos en niños. Dado el tiempo de tránsito limitado esperado del tracto gastrointestinal en los niños, la absorción de los comprimidos en los niños puede diferir en comparación con los adultos. Por lo tanto, para niños de 2 a 12 años, se recomienda usar el medicamento en forma de dosificación de suspensión oral.

Adolescentes de 12 a 14 años y peso ≥ 50 kg; 15-17 años (independientemente del peso corporal).

La dosis de voriconazol debe corresponder a la dosis del adulto.

Ajuste de dosis (niños [de 2 a 12 años de edad] y adolescentes con bajo peso corporal [de 12 a 14 años y con un peso < 50 kg])

Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis puede aumentarse por etapas 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si originalmente se usó la dosis oral máxima de 350 mg). Si el paciente no puede tolerar el tratamiento, la dosis debe reducirse en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si originalmente se usó la dosis oral máxima de 350 mg).

No se ha estudiado el uso en niños de 2 a 12 años con insuficiencia hepática o renal.

Prevención en adultos y niños

La profilaxis debe comenzar el día del trasplante; su duración puede ser de hasta 100 días. La profilaxis debe ser lo más corta posible, dependiendo del riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas, determinado por signos de neutropenia o inmunosupresión. La continuación de la profilaxis hasta 180 días después del trasplante solo es posible en caso de inmunosupresión en curso o enfermedad de injerto contra huésped.

dosificación

El régimen de dosificación recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los respectivos grupos de edad.

Duración de la profilaxis

La seguridad y eficacia de voriconazol durante más de 180 días no se han estudiado adecuadamente en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol como profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio.

La siguiente información se aplica tanto al tratamiento como a la prevención.

Ajuste de dosis

Ajuste de la dosis en caso de eficacia insuficiente o desarrollo de No se recomiendan las reacciones adversas de voriconazol cuando se usa el medicamento para la profilaxis.

En caso de reacciones adversas asociadas al tratamiento, se debe considerar la posibilidad de suspender el uso de voriconazol y prescribir agentes antifúngicos alternativos (ver secciones "Reacciones adversas" y "Farmacodinamia").

Selección de dosis cuando se usa simultáneamente con otras drogas

La fenitoína se puede utilizar concomitantemente con voriconazol aumentando la dosis de mantenimiento de voriconazol de 200 mg a 400 mg 2 veces al día por vía oral (de 100 mg a 200 mg 2 veces al día por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver secciones "Peculiaridades de uso" e "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Siempre que sea posible, se deben evitar las combinaciones de voriconazol y rifabutina. Pero si tal combinación es necesaria, la dosis de mantenimiento de voriconazol se puede aumentar de 200 mg a 350 mg 2 veces al día por vía oral (de 100 mg a 200 mg 2 veces al día por vía oral en pacientes que pesan menos de 40 kg) (ver secciones “Peculiaridades de uso” e “Interacción con otros medicamentos y otro tipo de interacciones”).

Efavirenz se puede utilizar concomitantemente con voriconazol aumentando la dosis de mantenimiento de voriconazol a 400 mg cada 12 horas y reduciendo la dosis de efavirenz en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Después de suspender la voriconasa la debe utilizar la dosis inicial de efavirenz (ver apartados "Características del uso" y "Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones").

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección "Farmacocinética").

Deterioro de la función renal

La insuficiencia renal no afecta las propiedades farmacocinéticas del voriconazol oral. No es necesario ajustar la dosis del fármaco en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección "Farmacocinética").

El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol excretado durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas no es suficiente para requerir un ajuste de dosis del fármaco.

Deterioro de la función hepática

Se recomienda que los pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada (Child-Pugh clase A o B) utilicen los regímenes de dosis de carga habituales, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse 2 veces (consulte la sección "Farmacocinética").

No se realizó un estudio sobre el uso del fármaco Voriconazol-Vista en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh clase C). Información sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa para (AlAT), fosfatasa alcalina y bilirrubina total más de 5 veces el límite superior de lo normal) es limitada.

Voriconazol Vista se ha asociado con niveles elevados de pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático como ictericia, por lo que los pacientes con insuficiencia hepática grave solo deben usar el medicamento cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes con función hepática alterada con respecto al desarrollo de efectos tóxicos del medicamento (ver sección "Reacciones adversas").

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años. Voriconazol debe usarse en niños mayores de 2 años. En los niños, se observó con mayor frecuencia un aumento en el nivel de enzimas hepáticas. La función hepática debe ser monitoreada en niños y adultos. La biodisponibilidad oral en niños de 2 a 12 años con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad puede ser limitada. En este caso, se recomienda la introducción de voriconazol. La frecuencia de reacciones fototóxicas es mayor en niños. Dado que ha habido informes sobre el desarrollo de carcinoma de células escamosas (SCC), se justifican medidas estrictas de protección solar para esta población de pacientes. En niños con fotoenvejecimiento de la piel, como lentigos o efélidos, se recomienda evitar la exposición a tvia la luz del sol y ser examinado por un dermatólogo incluso después de suspender el tratamiento.

Sobredosis

Hay datos sobre tres casos de sobredosis accidental. Todos los casos ocurrieron en niños que recibieron una dosis intravenosa de voriconazol que era 5 veces la dosis recomendada.

Síntomas.

Ha habido informes de una sola reacción adversa de fotofobia que duró 10 minutos.

Tratamiento.

No existe un antídoto conocido para el voriconazol. Voriconazol se somete a hemodiálisis con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede eliminar el voriconazol del organismo.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en la información de una base de datos de seguridad integrada que abarca a más de 2000 personas (incluidos 1603 pacientes adultos en estudios terapéuticos) y 270 pacientes adultos adicionales en estudios de prevención. Este grupo de pacientes es bastante diverso e incluye pacientes con enfermedades malignas de la sangre, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron alteraciones visuales, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico, pruebas de función hepática anormales, síndrome de dificultad respiratoria y dolor abdominal. severidad de pobo las reacciones fueron generalmente de leves a moderadas. No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando se analizaron por edad, raza o sexo. Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se detallan todas las reacciones adversas que pueden tener una relación causal con el uso de voriconazol. Las reacciones adversas se definieron sobre la base de datos agrupados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y de prevención (270).

Las reacciones adversas están dadas por sistemas y clases de órganos y frecuencia: muy a menudo (≥ 1/10); a menudo (≥1/100 y <1/10); con poca frecuencia (≥1/1000 y <1/100); raramente (≥1/10000 y <1/1000); muy raramente (<1/10000); desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada agrupación por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de manifestaciones.

*Reacciones adversas detectadas tras la salida al mercado del fármaco.

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluyendo púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de nuca y tetania.

4 Incluyendo encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluyendo acatisia y parkinsonismo.

6 Ver "Deterioro de la visión" en la sección "Reacciones adversas".

7 Se ha notificado neuritis óptica a largo plazo después de la comercialización del fármaco (ver sección "Características del uso").

8 Consulte la sección Consideraciones de aplicación.

9 Incluyendo disnea y disnea en el examen físico ah carga.

10 Incluye lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis tóxica, daño de células hepáticas y hepatotoxicidad.

11 Incluyendo hinchazón alrededor de los ojos, hinchazón de los labios e hinchazón de la cavidad bucal.

Descripción de algunas reacciones adversas

Violación de la visión. Las alteraciones visuales con voriconazol son muy comunes. En estudios terapéuticos, las alteraciones visuales asociadas con el tratamiento con voriconazol fueron muy frecuentes (en particular, visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, alteraciones visuales, presencia de círculos de halo de arco iris en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma parpadeante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, moscas volantes del cuerpo vidrioso y xantopsia). En estos estudios, durante el tratamiento a corto y largo plazo, aproximadamente el 21% de los pacientes experimentaron percepción visual alterada/mejorada, visión borrosa, percepción alterada del color o fotofobia. Estas alteraciones visuales fueron temporales y completamente reversibles, la mayoría de las cuales se resolvieron espontáneamente en 60 minutos. No se barato Vfend observaron efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencia de atenuación de estos fenómenos con la administración repetida de voriconazol. La discapacidad visual generalmente fue leve, rara vez condujo a la interrupción del medicamento y no se acompañó de complicaciones a largo plazo. La discapacidad visual puede ser causada por concentraciones más altas niveles plasmáticos y/o dosis. Se desconoce el mecanismo de acción, aunque el sitio de acción más frecuente es la retina. En un estudio en voluntarios sanos que investigaba el efecto del voriconazol en la función de la retina, el voriconazol provocó una disminución en la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). Los cambios en ERG no duraron más de 29 días de tratamiento y fueron completamente reversibles después de suspender el voriconazol. Ha habido informes de eventos adversos visuales a largo plazo durante el uso posterior a la comercialización de voriconazol.

Reacciones dermatológicas. Las reacciones dermatológicas fueron comunes en pacientes tratados con voriconazol, sin embargo, estos pacientes tenían condiciones médicas subyacentes graves y estaban tomando varios medicamentos concomitantes. La mayoría de las erupciones fueron leves o moderadas en severidad. En casos raros, los pacientes han experimentado reacciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (poco común), necrólisis epidérmica tóxica (rara), reacción al fármaco con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) (rara) y eritema multiforme (rara), durante el tratamiento. con Voriconazol Vista. Si un paciente desarrolla una erupción, debe controlarse cuidadosamente. Se debe suspender el tratamiento con voriconazol si la lesión progresa. Ha habido informes de reacciones de fotosensibilidad como efélidos, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante la terapia a largo plazo. Hubo informes de carcinoma de células escamosas de piel en pacientes tratados con voriconazol durante largos períodos de tiempo; el mecanismo de este fenómeno no ha sido establecido.

Pruebas hepáticas funcionales. Con el uso de voriconazol en un programa clínico, la incidencia general de > 3 veces el límite superior normal (no necesariamente considerado una reacción adversa) en los niveles de transaminasas fue del 18,0% en adultos y del 25,8% en niños tratados con voriconazol. y prevención Las pruebas de función hepática anormales pueden estar asociadas con concentraciones plasmáticas y/o dosis altas del fármaco. La mayoría de las anomalías de la función hepática se resolvieron con el uso continuado del fármaco sin ajustar la dosis o después del ajuste de la dosis, incluida la retirada del fármaco. En pacientes con otras enfermedades subyacentes graves, el uso de voriconazol se ha asociado con casos de reacciones hepatotóxicas graves. Tales reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática fatal (ver sección "Características del uso").

Prevención. En un estudio abierto, comparativo y multicéntrico, el uso de voriconazol e itraconazol para la prevención primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas sin infección fúngica invasiva confirmada o sospechada previamente, la suspensión completa de voriconazol debido a y con reacciones adversas se observó en el 39,3% de los pacientes en comparación con el 39,6% de los pacientes en el grupo de itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento dieron lugar a la suspensión completa del fármaco del estudio en 50 pacientes (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 pacientes (7,1%) tratados con itraconazol.

Niños. La seguridad de voriconazol se ha estudiado en niños de 2 a 12 años de edad usando voriconazol en estudios farmacocinéticos y en programas de investigación benéficos. El perfil de reacciones adversas en niños fue similar al de los adultos. Sin embargo, hubo una tendencia asociada con una detección más frecuente de enzimas hepáticas elevadas en niños en comparación con adultos (la frecuencia de niveles elevados de transaminasas en niños fue del 14,2% en comparación con el 5,3% en adultos), observada en estudios clínicos como una reacción adversa. La experiencia posterior a la comercialización sugiere que la incidencia de reacciones cutáneas adversas (especialmente eritema) puede ser ligeramente mayor en niños que en adultos. Se han notificado las siguientes reacciones adversas, cuya relación causal con voriconazol no puede excluirse: reacciones de fotosensibilidad, arritmia, pancreatitis, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, enzimas hepáticas elevadas, erupción cutánea y papiledema. También se ha informado pancreatitis en niños con el uso del medicamento en el período posterior a la comercialización.

La notificación de sospechas de reacciones adversas después del registro del fármaco es un procedimiento importante. Esto permite un control continuo de la relación riesgo/beneficio del medicamento en cuestión. Cualquier sospecha de reacción adversa debe informarse a los profesionales sanitarios a través del sistema nacional de notificación.

Consumir preferentemente antes del

3 años.

Condiciones de almacenaje

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Paquete

10 comprimidos recubiertos con película en un blister; 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de vacaciones

Por prescripción médica.

Fabricante

Sinton Hispania, S.L.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de su actividad

S t. C/Castello, No. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España (responsable de la producción de la serie).