Imatinib Sin Receta

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INSTRUCCIONES

Neopax®

Compuesto

ingrediente activo: imatinib;

1 comprimido recubierto con película contiene 100 mg o 400 mg de imatinib (como mesilato de imatinib);

excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, crosspovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

composición de la cubierta de la película: opadry blanco (contiene alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3000, talco), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo ( E 172).

Forma de dosificación

Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas básicas:

Comprimidos de 100 mg: comprimidos recubiertos con película de color marrón anaranjado, redondos, ligeramente biconvexos, con una muesca en un lado y bordes biselados;

Comprimidos de 400 mg: comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, de color marrón anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Imatinib.

Código ATC L01X E01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El imatinib es una proteína inhibidora de la tirosina cinasa de molécula pequeña que inhibe potentemente la actividad de la tirosina cinasa (TK) BCR-ABL, así como varios receptores TK: Kit, receptor del factor de células madre (SCF) codificado por el protooncogén c-Kit, receptores del dominio discoidina (DDR1) y DDR2), el factor estimulante de colonias (receptor 1R del LCR) y los receptores α y β del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR-α y PDGFR-β). Imatinib puede inhibir la actividad celular mediada por la activación de estos receptores quinasas.

Efectos farmacodinámicos

Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa que inhibe potentemente la tirosina quinasa BCR-ABL in vitro, a nivel celular e in vivo. Actual Esta sustancia inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares BCR-ABL+, así como en células leucémicas recién afectadas en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo, así como leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo, el principio activo demuestra actividad antitumoral como único agente en modelos animales utilizando células tumorales BCR-ABL+.

Imatinib también es un inhibidor del receptor tirosina quinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), PDGF-R y factor de células madre (SCF), c-Kit, y también inhibe la actividad celular mediada por PDGF y SCF. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en células tumorales del estroma gastrointestinal (GIST) que expresan la activación de la mutación Kit. La activación sustancial del receptor de PDGF o la proteína tirosina quinasa BCR-ABL por fusión con varias proteínas asociadas o la producción sustancial de PDGF se ha implicado en la patogenia de los tumores mielodisplásicos/mieloproliferantes (MDS/MPO), el síndrome hipoosinofílico/leucemia eosinofílica crónica (HES/ CEL) y abultamiento de dermatofibrosarcoma (DFSF) ). Imatinib inhibe la transducción de señales y la proliferación celular debido a la desregulación de la actividad de la quinasa PDGFR y ABL.

Estudios clínicos en LMC

La eficacia de imatinib se basa en la respuesta hematológica y citogenética global al tratamiento y la supervivencia libre de enfermedad. progresión de la enfermedad. Con la excepción de la LMC en fase crónica recién diagnosticada, no existen estudios controlados que demuestren un efecto clínico positivo en términos de mejoría de los síntomas asociados con la enfermedad o aumento de la supervivencia.

Se realizaron tres grandes ensayos internacionales, abiertos, no controlados de fase II en pacientes con LMC con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en las siguientes etapas de la enfermedad: tardía, crisis blástica, fase acelerada, con otras leucemias Ph+ o LMC en fase crónica , en caso de fracaso de la terapia con α-interferón (IFN). Se realizó un gran ensayo de fase III, abierto, multicéntrico, internacional, aleatorizado, en pacientes con LMC con Ph+ de diagnóstico reciente. Además, los niños fueron tratados en dos estudios de fase I y un estudio de fase II.

En todos los estudios clínicos, del 38% al 40% de los pacientes tenían ≥60 años y del 10% al 12% de los pacientes tenían ≥70 años.

Fase crónica, primer diagnóstico. Este estudio de fase III en pacientes adultos comparó el tratamiento con imatinib solo versus la combinación de interferón-alfa (IFN) más citarabina (Ara-C). Los pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada (sin respuesta hematológica completa a los 6 meses de tratamiento, aumento del recuento de glóbulos blancos, sin respuesta citogenética completa a los 24 meses) perdieron respuesta al tratamiento (pérdida de respuesta hematológica o respuesta citogenética completa) o demostraron intolerancia grave al tratamiento se les permitió cambiar a grupos de tratamiento alternativos. En el grupo de imatinib, los pacientes recibieron 400 mg al día. En el grupo de interferón, los pacientes fueron tratados comenzando con una dosis objetivo de interferón de 5 millones de U/m2/día por vía subcutánea en combinación con Ara-C 20 mg/m2/día por vía subcutánea durante 10 días al mes.

Un total de 1106 pacientes fueron aleatorizados con 553 pacientes en cada grupo. Los datos de referencia estaban bien equilibrados entre los dos grupos. La mediana de edad fue de 51 años (rango 18-70 años), y el 21,9% de los pacientes tenían ≥ 60 años. el 59% eran hombres y el 41% mujeres; El 89,9% son representantes de la raza caucásica y el 4,7% son representantes de la raza negroide. Siete años después de que se reclutó al último paciente, la mediana de duración de la terapia de primera línea fue de 82 y 8 meses para el brazo de imatinib e interferón, respectivamente. La duración media del tratamiento de segunda línea con imatinib fue de 64 meses. En general, en pacientes tratados con imatinib de primera línea, la dosis diaria media fue de 406 ± 76 mg. El criterio principal de valoración de la eficacia del estudio es la supervivencia libre de progresión. La progresión se definió como cualquiera de los siguientes eventos: progresión a una fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de respuesta hematológica completa o pérdida citogenética completa. ausencia de respuesta o aumento del nivel de leucocitos en pacientes que no han logrado una respuesta hematológica completa, a pesar del tratamiento adecuado.

La respuesta citogenética completa, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (puntuación mínima de enfermedad residual), el tiempo hasta la fase de aceleración o crisis blástica y la supervivencia son los criterios de valoración secundarios primarios. Los datos de respuesta al tratamiento se muestran en la tabla 1.

tabla 1

Efecto terapéutico del tratamiento del estudio en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico (datos de 84 meses)

La determinación de los indicadores de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética principal y completa a la terapia con medicamentos de primera línea se llevó a cabo de acuerdo con el método de Kaplan-Meier, donde los sujetos que no respondieron al tratamiento abandonaron el estudio después del último examen. Según el método, se calculó que el efecto total del tratamiento de primera línea con imatinib en el período de 12 a 84 meses de terapia debería mejorar a los siguientes indicadores: PGR - del 96,4% al 98,4%, PChR - del 69,5% al 87,2% respectivamente.

Durante el seguimiento de siete años en los grupos de terapia con imatinib, se registraron 93 (16,8%) casos de progresión de la enfermedad: 37 (6,7%) - el desarrollo de una crisis blástica y la fase de aceleración, 31 - pérdida de HCHR, 15 (2,7%) - pérdida de PHR o aumento del número de leucocitos y 10 (1,8%) - muerte del paciente, no relacionada con LMC. En los grupos de tratamiento con IFN + Ara-C, 165 (29,8%) casos de progresión I enfermedades, de las cuales 130 se observaron durante el tratamiento farmacológico de primera línea con IFN + Ara-C.

El porcentaje estimado de pacientes que no experimentaron una fase de aceleración o una crisis blástica a los 84 meses de tratamiento fue significativamente mayor en los grupos de imatinib en comparación con el grupo de IFN (92,5% frente a 85,1%, p<0,001). La tasa anual de progresión de la fase de aceleración o crisis blástica disminuyó en proporción al tiempo de tratamiento farmacológico y fue inferior al 1% al cuarto y quinto año de tratamiento. La supervivencia libre de progresión esperada a los 84 meses fue del 81,2% en el grupo de imatinib y del 60% en el grupo de control (p<0,001). La tasa anual de cualquier tipo de progresión de la LMC también disminuyó con el tiempo.

La mortalidad global de los pacientes de los grupos de imatinib e IFN + Ara-C fue de 71 (12,8%) y 85 (15,4%) personas, respectivamente. La tasa de supervivencia global estimada a los 84 meses debe ser del 86,4% (83, 90) frente al 83,3% (80, 87) en los brazos aleatorizados de imatinib e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, prueba de rango logarítmico). Este resultado final está muy influenciado por la alta tasa de transición de IFN + Ara-C a imatinib. Posteriormente, el efecto de la terapia con imatinib sobre la supervivencia en la fase crónica de la LMC recién diagnosticada se determinó mediante un análisis retrospectivo de los datos de imatinib antes mencionados con los datos iniciales de otro estudio en un modo similar en fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) . Como resultado del análisis, se observó la ventaja de imatinib sobre IFN + Ara-C en las tasas de supervivencia global (p<0,001); dentro de los 42 meses, 47 (8,5%) pacientes en los grupos de imatinib y 63 (19,4%) en los grupos de IFN + Ara-C murieron.

El resultado a largo plazo en los pacientes del grupo de imatinib estuvo significativamente influenciado por el nivel de evidencia citogenética y molecular de respuesta al tratamiento. Teniendo en cuenta el porcentaje esperado del 96% (93%) de pacientes con PCHR (PCHR) a los 12 meses que no desarrollaron la enfermedad en forma de fase acelerada o crisis blástica a los 84 meses, solo el 81% de los pacientes sin PCHR a los 12 meses no hubo progresión de la LMC a un estadio avanzado a los 84 meses (p < 0,001 en general, p = 0,25 entre PCrR y PCrR). Los pacientes con una reducción logarítmica de al menos 3 en la transcripción de Bcr-Abl a los 12 meses tienen un 99% de posibilidades de pasar de la remisión a una fase acelerada/crisis blástica a los 84 meses. También se obtuvieron resultados similares durante el análisis por etapas de 18 meses.

En este estudio, se permitió aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg por día, luego de 600 mg a 800 mg por día. Después de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes mostraron una disminución (dentro de las 4 semanas) de la respuesta citogenética al tratamiento. De los 11 pacientes, 4 pacientes recibieron dosis de hasta 800 mg por día, 2 con 4 reanudaron la respuesta citogenética (1 parcial y 1 completo, este último también recibió una respuesta molecular). De los 7 pacientes en los que se aumentó la dosis, sólo 1 se observó una respuesta citogenética completa reconstruida. El porcentaje de algunas reacciones adversas fue mayor en pacientes con la dosis aumentada de 800 mg por día en comparación con la población de pacientes antes del aumento de dosis (n = 551). Los eventos adversos más comunes fueron sangrado gastrointestinal, conjuntivitis y elevaciones de transaminasas o bilirrubina. La incidencia de otros efectos secundarios es similar o menor.

Fase crónica, terapia fallida con interferón. La terapia con medicamentos de 532 pacientes adultos se llevó a cabo con Gleevec España una dosis inicial de 400 mg. Los pacientes se dividieron en tres categorías principales: sin respuesta hematológica (29%), sin respuesta citogenética (35%) o tolerancia al interferón (36%). Los pacientes se encontraban en la fase crónica tardía de la LMC y recibieron el promedio del tratamiento anterior de 14 meses con terapia con IFN a una dosis de ≥25 × 106 µUI/semana; la mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 32 meses. La principal variable de eficacia del estudio fue el nivel de respuesta citogenética al tratamiento (respuesta completa y parcial, 0-35% de metafases Ph+ en la médula ósea).

En este estudio, el 65% de los pacientes recibió una respuesta citogenética importante, que fue completa en el 53% (confirmada por el 43%) de los pacientes (consulte la Tabla 2). Se logró una respuesta hematológica completa en el 95% de los pacientes.

fase de aceleración. El ensayo involucró a 235 pacientes adultos en la fase de aceleración. Primero 77 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg del fármaco, además según el protocolo se permitió aumentar la dosis. Los últimos 158 pacientes iniciaron tratamiento con una dosis de 600 mg.

La variable principal de eficacia del estudio se basó en la puntuación de la respuesta hematológica, que también se informó como una respuesta hematológica completa, ausencia de leucemia (es decir, sin blastos en la médula ósea y la sangre, pero sin recuperación completa de los valores de sangre periférica como en un respuesta completa), o progresión a la etapa crónica. Se observó una respuesta hematológica confirmada en el 71,5% de los pacientes (ver tabla 2). Es importante que el 27,7% de los pacientes también recibió una reacción citogenética importante. Se logró una respuesta completa en el 20,4% (16% confirmado) de los pacientes. Hasta el momento, en pacientes tratados con la dosis de 600 mg, la mediana de supervivencia de remisión y la supervivencia global se han estimado en 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis blástica mieloide. El ensayo involucró a 260 pacientes con crisis blástica mieloide. En el pasado, 95 pacientes (37%) recibieron quimioterapia para el tratamiento de una fase acelerada o crisis blástica (pacientes ya tratados) y 165 pacientes (63%) no recibieron tratamiento. Los primeros 37 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg, posteriormente el protocolo permitió aumentar la dosis. Los últimos 223 pacientes iniciaron tratamiento con una dosis de 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, también informada como respuesta hematológica completa, sin evidencia de leucemia o un retorno a la fase crónica de CML con criterios de fase de aceleración. En este estudio, el 31% de los pacientes lograron una respuesta hematológica (36% de los pacientes no tratados previamente y 22% de los pacientes tratados previamente). Además, la tasa de respuesta a la terapia fue mayor en los pacientes que recibieron una dosis de 600 mg (33%) en comparación con los que recibieron 400 mg (16%, p = 0,0220). Hasta el momento, la mediana de supervivencia de los pacientes no tratados previamente y los que reciben tratamiento médico se estima en 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis blástica linfoide. Un número limitado de tales pacientes (n = 10) se inscribieron en el estudio de fase I. La respuesta hematológica durante 2-3 meses se observó en el nivel de 70%.

Tabla 2

Respuesta a la farmacoterapia en adultos con LMC

Niños. Veintiséis niños menores de 18 años con LMC en fase crónica (n = 11), durante una crisis blástica o leucemia aguda Ph+ (n = 15) se inscribieron en un estudio clínico de fase I con una dosis aumentada del fármaco. Esta población de pacientes recibió terapia intensiva en el pasado: el 46% tenía antecedentes de trasplante de médula ósea (BMT) y el 73% tenía quimioterapia combinada. A los pacientes se les prescribió una dosis de imatinib de 260 mg/m2/día (n = 5), 340 mg/día. m2/día (n = 9), 440 mg/m2/día (n = 7) y 570 mg/m2/día (n = 5). Del número total, solo 9 pacientes con LMC en etapa crónica y datos citogenéticos estaban disponibles para el análisis; 4 (44%) y 3 (33%) pacientes recibieron una reacción citogenética completa y parcial, respectivamente, el valor de HCGR fue del 77%.

En total, 51 niños con LMC recién diagnosticada en etapa crónica participaron en la fase II de un estudio abierto, multicéntrico y no controlado. A los pacientes se les prescribió 340 mg/m2/día de imatinib sin interrupción debido a la ausencia de toxicidad limitante de la dosis del fármaco. Después de 8 semanas de terapia en niños con LMC recién diagnosticada, se obtuvo una respuesta rápida al tratamiento: PHR - 78%. Un PHR elevado se acompañó del desarrollo de una respuesta citogenética completa (PChR) en el 65%, resultado similar al obtenido en pacientes adultos. Además, se observó hCGR adicional en el 16% de los que tenían HCGR 81%. En la mayoría de los pacientes que recibieron PCGR entre 3 y 10 meses de tratamiento, el tiempo medio de respuesta se estimó en 5,6 meses (basado en el método de Kaplan-Meier).

Investigación clínica Ph+ ALL (Ph-cromosoma positivo leucemia linfoblástica aguda)

LLA Ph+ recién diagnosticada. En un ensayo controlado (ADE 10) de la eficacia de imatinib versus quimioterapia de inducción en 55 pacientes recién diagnosticados de 55 años o más, monoterapia con imatinib. Como resultado, un nivel significativamente mayor de g total respuesta hematológica en comparación con la quimioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). En los casos en que se administró tratamiento conservador con imatinib a pacientes que respondieron mal o no respondieron en absoluto a la quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes recibieron una respuesta hematológica completa. El efecto clínico se asocia con una reducción significativa en la transcripción de bcr-abl en el grupo de imatinib en comparación con el grupo de quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p = 0,02). Después de la inducción, todos los pacientes recibieron imatinib y quimioterapia de consolidación (consulte la Tabla 3), el nivel de transcripción de bcr-abl en ambos grupos después de 8 semanas fue el mismo. Como se esperaba al comienzo del diseño del estudio, no hubo diferencia en la duración de la remisión, la supervivencia de recuperación completa o la supervivencia general. Además, los pacientes con una respuesta molecular completa y remanentes mínimos de la enfermedad tuvieron un mejor resultado del tratamiento en términos de duración de la remisión (p = 0,01) y supervivencia después de la recuperación completa.

En cuatro ensayos clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01), poblaciones de 211 pacientes con LLA Ph+ recién diagnosticada produjeron resultados similares a los anteriores. La terapia con imatinib en combinación con quimioterapia de inducción (ver Tabla 3) dio como resultado una tasa de respuesta hematológica del 93% (147 de 158 pacientes estudiados) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 90% (19 de 21 pacientes estudiados). La reacción molecular completa ha alcanzado la 48% (49 de 102 pacientes estudiados). La supervivencia de recuperación completa (CRS) y la supervivencia general (OS) en dos estudios (AJP01 y AUS01) excedieron 1 año, que es más alto que los datos de seguimiento históricos (CRP p<0.001; ER p<0.0001).

Tabla 3

Régimen de tratamiento de quimioterapia en combinación con imatinib

Pacientes pediátricos

En el estudio I2301, 93 pacientes (de 1 a 22 años de edad) con LLA Ph+ se inscribieron en un ensayo de fase III no aleatorizado, de cohorte secuencial, multicéntrico, abierto y fueron tratados con imatinib (340 mg/m2/día) más terapia intensiva. quimioterapia después de la terapia de inducción. El imatinib se administró de manera intermitente en las cohortes 1 a 5, con mayor duración e inicio temprano de imatinib de una cohorte a otra; la cohorte 1, que recibió la intensidad más baja, y la cohorte 5, que recibió la intensidad más alta de imatinib (la mayor duración en días con una dosis diaria constante de imatinib durante los primeros ciclos de quimioterapia). El uso diario continuo de imatinib al comienzo del tratamiento en combinación con quimioterapia en una cohorte de 5 pacientes (n = 50) mejoró la supervivencia libre de eventos (SSC) a los 4 años en comparación con los controles históricos (n = 120) que recibieron quimioterapia sin imatinib (69,6% frente a 31,6%, respectivamente). La SG estimada a los 4 años en la cohorte de 5 pacientes fue del 83,6% en comparación con el 44,8% en los controles anteriores. Veinte de 50 (40%) pacientes en la cohorte 5 recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tabla 4

Régimen de tratamiento de quimioterapia en combinación con imatinib en el estudio I2301

G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos, VP-16: etopósido, MTX: metotrexato, IV: intravenoso, s/c: subcutáneo, IT: intradérmico, PO: oral, IM: intramuscular, ARA-C: citarabina, CPM: ciclofosfamida, VCR - vincristina, DEX - dexametasona, DAUN - daunorrubicina, L-ASP - L-asparaginasa, PEG-ASP = PEG asparaginasa, MESNA - 2-mercaptoetano sulfonato de sodio, III - o nivel de MTX <0,1 µm.

El estudio AIT07 fue un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase II/III que incluyó a 128 pacientes (de 1 a 18 años de edad) tratados con imatinib más quimioterapia. Los datos de seguridad de este estudio son muy consistentes con el perfil de seguridad de imatinib en pacientes con LLA Ph+.

Exacerbación/resistencia de Ph+ ALL. Cuando se utilizó monoterapia con imatinib en pacientes con exacerbación o resistencia al tratamiento de LLA Ph+, se registró respuesta a la farmacoterapia en 53 de 411 pacientes, la principal reacción citogenética en el 23% y la reacción hematológica en el 30% (9% - completo). Nota: 353 de 411 pacientes fueron tratados en programas de acceso ampliado que no recolectaron datos sobre la respuesta primaria a la terapia. El tiempo medio hasta la progresión de toda la población (411 pacientes) con exacerbación o resistencia al tratamiento de LLA Ph+ fue de 2,6 a 3,1 meses, y la mediana de supervivencia general fue de 4,9 a 9 meses. Se obtuvieron datos similares en un nuevo análisis con la inclusión de solo pacientes de 55 años o más.

Investigación clínica MDS/MPS

La experiencia clínica con el uso de imatinib en esta patología es limitada y se basa en indicadores de respuesta hematológica y citogenética. No hay estudios clínicos que hayan demostrado un efecto clínico significativo de la terapia con medicamentos o un aumento en la tasa de supervivencia de los pacientes. Imatinib se probó en un ensayo clínico de fase II, abierto y multicéntrico (B2225) en una variedad de poblaciones de pacientes con enfermedades potencialmente mortales asociadas con las proteínas tirosina quinasas Abl, Kit o PDGFR. El ensayo involucró a 7 pacientes con MDS/MPS que recibieron 400 mg de imatinib por día. Tres de ellos tenían PGR y uno tenía PGR. Durante el estudio, tres de cada cuatro pacientes con un reordenamiento del gen PDGFR detectado recibieron una respuesta hematológica (2 HGH y 1 hGH). La edad de los pacientes osciló entre 20 y 72 años.

Se estableció un registro de estudio (estudio L2401) para recopilar datos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo en pacientes con mieloprofilaxis. neoplasias de proliferación con reordenamiento de PDGFR-β y tratadas con imatinib. Los 23 pacientes inscritos en este registro recibieron imatinib a una dosis diaria mediana de 264 mg (rango: 100 a 400 mg) durante una mediana de duración de 7,2 años (rango 0,1 a 12,7 años). Debido a la visibilidad de este registro, los datos de las evaluaciones hematológicas, citogenéticas y moleculares estaban disponibles para 22, 9 y 17 de los 23 pacientes incluidos, respectivamente. Suponiendo que los pacientes con datos faltantes no respondieron clínicamente, se produjo CHF en 20/23 (87%) pacientes, CCyR en 9/23 (39,1%) pacientes y MR en 11/23 (47%) pacientes. 0,8%). de pacientes, respectivamente. Cuando la tasa de respuesta se calcula a partir de pacientes con al menos una puntuación válida, las tasas de respuesta para CHF, CCyR y MR fueron 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) y 11/17 (64,7%). respectivamente.

También más tarde, se publicaron informes de 24 pacientes con MDS/MPS en 13 ediciones. 21 pacientes recibieron 400 mg de imatinib por día, al resto se les prescribieron dosis más bajas. Se encontró reordenamiento del gen PDGFR en 11 pacientes, 9 de ellos recibieron HGH y 1 HGH. La edad de los pacientes osciló entre 2 y 79 años. Publicaciones recientes tienen información actualizada sobre 6 de 11 pacientes, todos los cuales estaban en remisión citogenética (32 a 38 meses). Una publicación similar presenta datos de seguimiento a largo plazo de 12 pacientes con MDS/MPS y reordenamiento del gen PDGFR (5 pacientes del estudio). y B2225). Estos pacientes recibieron imatinib durante una mediana de 47 meses (24 días a 60 meses). La observación de 6 de ellos ha estado ocurriendo durante 4 años. En 11 pacientes, se registró una PGR rápida, en 10, una normalización completa de los parámetros citogenéticos y una disminución o desaparición completa del número de transcripciones. Las respuestas hematológicas y citogenéticas ocurrieron en un promedio de 49 meses (rango 19 a 60) y 47 meses (rango 16 a 59), respectivamente. La supervivencia global desde el diagnóstico fue de 65 meses (25 a 234). El uso de imatinib en pacientes sin translocaciones genéticas no produjo resultados clínicos significativos.

No hay estudios clínicos en niños con MDS/MPS. La información sobre 5 pacientes con MDS/MPS asociados con el reordenamiento del gen PDGFR se ha publicado en 4 ediciones. La edad de los pacientes fue de 3 meses a 4 años, se prescribió imatinib a una dosis de 50 mg o de 92,5 mg/m2 a 340 mg/m2 por día. Todos los pacientes tuvieron una respuesta hematológica, citogenética y/o respuesta clínica completa.

Estudios clínicos en pacientes con HES/CEL

Un ensayo clínico de fase II, abierto y multicéntrico (estudio B2225) probó imatinib en varias poblaciones de pacientes con enfermedades potencialmente mortales asociadas con Abl, Kit o proteína tirosina quinasa receptora de TGF. Durante este estudio, 14 pacientes con HES/CEL fueron tratados con imatinib a una dosis de de 100 mg a 1000 mg por día. Además, como se informó en 35 informes de casos publicados y estudios de series de casos, 162 pacientes con HES/CEL recibieron imatinib en dosis que oscilaron entre 75 mg y 800 mg al día. Las anomalías citogenéticas se evaluaron en 117 pacientes con una población total de 176 pacientes. La quinasa híbrida FIP1L1-PDGFRα se detectó en 61 de 117 pacientes. En otros 3 informes de casos publicados, se encontró que otros cuatro pacientes con HES eran positivos para FIP1L1-PDGFRα. Los 65 pacientes positivos para la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα lograron una respuesta hematológica sostenida en un mes (rango de 1+ a 44+ meses, que se censuraron en el momento del informe). Como se informó en una publicación reciente, 21 de 65 de estos pacientes también lograron una remisión molecular completa, con una mediana de seguimiento de 28 meses (rango 13-67 meses). La edad de estos pacientes osciló entre 25 y 72 años. Además, en otros informes de casos, los investigadores informaron mejoría en los síntomas y disfunción en otros órganos. Mejora observada en el corazón, sistema nervioso, piel/tejido subcutáneo, sistema respiratorio/tórax/mediastino, musculoesquelético/tejido conectivo/vascular, tracto gastrointestinal.

No se han realizado estudios controlados en niños con HES/CEL. En 3 publicaciones sobre tres (3) pacientes con HES y CEL asociado al receptor TF P, se registró el reordenamiento del gen. La edad de estos pacientes osciló entre 2 y 16 años, a dichos pacientes se les administró imatinib a una dosis de 300 mg/m2 por día o en el rango de dosis de 200-400 mg por día. Todos los pacientes lograron una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y/o una respuesta molecular completa.

Ensayos clínicos en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos

Se realizó un estudio internacional de fase II, abierto, aleatorizado, no controlado, en pacientes con GIST malignos no resecables o metastásicos. Este estudio incluyó y aleatorizó a 147 pacientes para recibir el medicamento en una dosis de 400 mg o 600 mg 1 vez al día durante un máximo de 36 meses. Estos pacientes tenían entre 18 y 83 años y tenían un diagnóstico anatomopatológico de GIST maligno positivo para Kit que era irresecable y/o metastásico. Los análisis inmunohistoquímicos se realizaron de forma rutinaria con anticuerpos del kit (A-4502, antisuero policlonal de conejo, 1:100; DACO Corporation, Carpinteria, CA) analizados por el complejo avidina-biotina-peroxidasa después del desenmascaramiento del antígeno.

La evidencia inicial de eficacia se basó en tasas de respuesta objetiva. Los tumores deben ser medibles en al menos un sitio de la enfermedad, las características de respuesta se basan en las condiciones del Southwestern Cancer Group (SWOG). Los resultados se muestran en la tabla 5.

Ejército de reserva bombardeo 5

Mejor respuesta tumoral en el estudio STIB2222 (GIST)

No hubo diferencias en las tasas de respuesta entre los dos grupos de tratamiento. Un número significativo de pacientes que tenían enfermedad estable en el momento del análisis intermedio lograron una remisión parcial con un tratamiento más prolongado (la mediana de seguimiento fue de 31 meses). La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 13 semanas (IC del 95%: 12–23). La mediana del tiempo hasta el fallo en los pacientes fue de 122 semanas (95% IC 106-147) en comparación con 84 semanas (95% IC 71-109) en la población general del estudio. No se alcanzó la mediana de supervivencia global. La estimación de Kaplan-Meier para la supervivencia después de un período de seguimiento de 36 meses fue del 68%.

En dos estudios clínicos (estudio B2222 y estudio intergrupal S0033), la dosis diaria de imatinib se aumentó a 800 mg para pacientes con progresión a dosis diarias más bajas (400 mg o 600 mg). Para un efecto clínico global del 26%, la dosis diaria se aumentó a 800 mg en total en 103 pacientes; Seis pacientes lograron una remisión parcial y 21 lograron la estabilización de la enfermedad después del aumento de la dosis. Como muestran los datos de seguridad disponibles, aumentar la dosis a 800 mg por día en pacientes que progresan a dosis más bajas (400 mg o 600 mg por día) no afecta el perfil de seguridad de imatinib.

Ensayos clínicos con pacientes GIST en terapia adyuvante

En un estudio de fase III multicéntrico, doble ciego, a largo plazo, controlado con placebo (Z9001) en el que participaron 773 pacientes, se investigó imatinib como terapia adyuvante. La edad de estos pacientes osciló entre 18 y 91 años. El estudio incluyó pacientes con un diagnóstico histológico de GIST primario que expresaron la proteína Kit en el inmunoensayo y tenían un tamaño de tumor ≥ 3 cm en su dimensión máxima con resección completa del GIST primario dentro de los 14 a 70 días previos a la inscripción. Después de la resección del paciente con GIST primario Fueron aleatorizados a uno de los dos brazos del estudio: imatinib 400 mg diarios o placebo durante un año.

El criterio principal de valoración del estudio fue la supervivencia sin recaída (SSR), que se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de recaída o muerte por cualquier causa.

Imatinib aumentó significativamente la SSE, con un 75% de pacientes que reportaron una supervivencia libre de enfermedad a los 38 meses con imatinib versus 20 meses con placebo (IC del 95% [30 no estimado], [14 no estimado], respectivamente); (riesgo relativo, 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). En el transcurso del año, la SSE general mejoró significativamente en el grupo de imatinib (97,7%) en comparación con el placebo (82,3%) (p < 0,0001). Por lo tanto, el riesgo de recaída se redujo en aproximadamente un 89% en comparación con el placebo (razón de riesgo, 0,113 [0,049–0,264]).

El riesgo de recurrencia en pacientes después de la cirugía para extirpar el GIST primario se evaluó mediante un análisis retrospectivo basado en los siguientes factores pronósticos: tamaño del tumor, índice mitótico, localización del tumor. Los datos del índice mitótico estaban disponibles para 556 de los 713 pacientes tratados. Los resultados del análisis de subgrupos según la clasificación de riesgo de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y el Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de EE. UU. se muestran en la Tabla 6. No hubo beneficio en los grupos de riesgo bajo y muy bajo. No hubo ventajas en mostrar atele de la supervivencia global.

Tabla 6

Resumen del análisis de DFS en el estudio Z9001 según la clasificación de riesgo del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. y el Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de EE. UU.

* Período completo de seguimiento; no determinado.

El segundo estudio abierto, multicéntrico de fase III (SSG XVIII/AIO) comparó el tratamiento con imatinib 400 mg diarios durante 12 meses con un período de tratamiento de 36 meses en pacientes después de la resección quirúrgica del GIST y uno de los siguientes parámetros: diámetro del tumor > 5 cm e índice mitótico > 5/50 en el campo de visión o diámetro del tumor > 10 cm y cualquier índice mitótico o tumor de cualquier tamaño con un índice mitótico > 10/50 en el campo de visión o tumores con penetración en la cavidad abdominal. Un total de 397 pacientes aceptaron participar en el estudio y fueron aleatorizados (199 pacientes al grupo de tratamiento de 12 meses y 198 pacientes al grupo de tratamiento de 36 meses), con una edad media de 61 años (rango, 22 a 84 años). ). La mediana del período de seguimiento fue de 54 meses (fecha de aleatorización a la fecha de corte de los datos), con un período total entre el primer paciente aleatorizado y la fecha de cierre de los datos de 83 meses.

El criterio principal de valoración del estudio fue la DFS.

Con el tratamiento con imatinib durante 36 meses, la SSE fue significativamente más larga en comparación con los 12 meses de tratamiento con imatinib (con un riesgo relativo (RR) general = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (consulte la tabla 7) .

Además, 36 meses de tratamiento con imatinib tuvieron una supervivencia general (SG) significativamente mayor en comparación con 12 meses de tratamiento con imatinib (RR = 0,45 [0,22, 0,89], p < 0,0187) (ver Tabla 1).

La duración prolongada del tratamiento (>36 meses) puede retrasar la aparición de recaídas posteriores, pero aún se desconoce el impacto de este hallazgo en la supervivencia general.

El número total de muertes fue de 25 en el grupo de tratamiento de 12 meses y de 12 en el grupo de tratamiento de 36 meses.

En un análisis de los pacientes que iniciaron el tratamiento, es decir, incluyendo toda la población del estudio, el tratamiento con imatinib durante 36 meses mostró mejores resultados que en el grupo de tratamiento durante 12 meses. En un análisis de subgrupos de rutina por tipo de mutación, el RR de DFS en el grupo de tratamiento a los 36 meses para pacientes con mutaciones en el exón 11 fue de 0,35 [IC del 95%: 0,22; 0,56]. No se pudieron sacar conclusiones con respecto a otros subgrupos con mutaciones menos comunes debido al pequeño número de eventos observados.

Tabla 7

Tratamiento con imatinib durante 12 meses y 36 meses (estudio SSGXVIII/AIO)

No se han realizado estudios controlados en niños con GIST positivo para c-Kit. 7 publicaciones reportaron 17 pacientes GIST (con Kit y TFRR con o sin mutaciones). La edad de estos pacientes varió de 8 a 18 años, el imatinib se administró como terapia adyuvante o metastásica o en el rango de dosis de 300 a 400 mg por día. La mayoría de los niños tratados con GIST carecían de evidencia de mutaciones de c-Kit o TFRR, lo que podría conducir a resultados clínicos mixtos.

Estudios clínicos en pacientes con DFID

Se realizó un ensayo clínico de Fase II, abierto y multicéntrico (Estudio B2225) en 12 pacientes con FSV tratados con imatinib 800 mg al día. La edad de los pacientes con DFSP osciló entre 23 y 75 años; Los DFSP eran metastásicos, con recurrencia local después de la resección primaria, y no se habían sometido a una resección adicional en el momento de la inclusión en el estudio. La evidencia inicial de eficacia se basó en tasas de respuesta objetiva. De los 12 pacientes incluidos en el estudio, 9 respondieron al tratamiento, uno tuvo una respuesta completa y 8 una respuesta parcial. Tres pacientes con respuesta parcial no presentaron signos de enfermedad a lo largo del tiempo después del tratamiento quirúrgico. La mediana de duración de la terapia en el estudio B2225 fue de 6,2 meses, con una duración máxima de 24,3 meses. Cinco informes de casos publicados informaron sobre 6 pacientes adicionales con DFES tratados con imatinib, con edades comprendidas entre 18 meses y 49 años. Los pacientes adultos informados en las publicaciones fueron tratados con imatinib a una dosis de 400 mg (4 casos) o 800 mg (1 caso) por día. Cinco pacientes respondieron al tratamiento, 3 tuvieron una respuesta completa y 2 tuvieron una respuesta parcial. La mediana de duración de la terapia en las publicaciones osciló entre 4 semanas y más de 20 meses. La translocación t(17:22) [(q22:q13)] o su producto génico estuvo presente en casi todos los pacientes que respondieron al tratamiento con imatinib.

No se han realizado estudios controlados en niños con FSV. En 3 publicaciones en 5 pacientes se registró reordenamiento génico asociado a DPSF y al receptor de TGF. La edad de estos pacientes varió desde recién nacidos hasta los 14 años de edad, y se administró imatinib a una dosis de 50 mg por día o en el rango de dosis de 400 a 520 mg/m2 por día. Todos los pacientes lograron una respuesta parcial y/o completa al tratamiento.

Farmacocinética.

Farmacocinética de imatinib

La farmacocinética de imatinib se ha evaluado en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos se analizaron el día 1 y también el día 7 o el día 28, cuando se alcanzaron las concentraciones plasmáticas de imatinib en el estado estacionario.

Absorción

La biodisponibilidad de imatinib promedia el 98%. El coeficiente de variación del AUC de imatinib en plasma tiene diferentes niveles entre pacientes con administración oral del fármaco. Cuando se usa el medicamento con una comida rica en grasas, en comparación con el ayuno, hay una ligera disminución en el grado de absorción (disminución de la Cmax de imatinib en un 11% y alargamiento de tmax durante 1,5 horas) con una ligera disminución del AUC (7,4%) en comparación con el ayuno. No se ha estudiado el efecto de la cirugía gastrointestinal previa sobre la absorción del fármaco.

Distribución

Según estudios in vitro, en concentraciones clínicamente significativas, aproximadamente el 95% de imatinib se une a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina y α-glucoproteína ácida, en una pequeña medida, a las lipoproteínas).

Biotransformación

El principal metabolito de imatinib que circula en el torrente sanguíneo es el derivado de piperazina N-desmetilado, que tiene una actividad farmacológica in vitro similar a la del fármaco inalterado. Se encontró que los valores de AUC en plasma para este metabolito eran solo el 16% del AUC para imatinib. La unión del metabolito N-desmetilado a las proteínas plasmáticas es similar a la del fármaco inalterado.

El imatinib y el metabolito N-desmetilado juntos representan aproximadamente el 65% de la radiactividad circulante (AUC(0-48)). El resto de la radiactividad circulante está representada por una serie de metabolitos menores.

Los resultados de estudios in vitro han demostrado que CYP3A4 es la principal enzima P450 humana que cataliza la biotransformación de imatinib. De un grupo de posibles fármacos de tratamiento conjunto (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, oxiurea, norfloxacina, penicilina V), solo la eritromicina (IC50 50 µM) y fluconazol (IC50 118 µM) mostraron un efecto inhibitorio sobre el metabolismo de imatinib, lo que puede ser de importancia clínica.

Se ha demostrado in vitro que imatinib es un inhibidor competitivo del marcador de sustrato CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. El valor de Ki en los microsomas hepáticos humanos fue de 7,5 y 7,9 µmol/l, respectivamente. La concentración máxima de imatinib en el plasma sanguíneo de los pacientes fue de 2-4 μmol / l, por lo tanto, es posible la inhibición del metabolismo de las drogas CYP2D6 y / o CYP3A4 / 5 en el suero sanguíneo. Imatinib no interfiere con la biotransformación de 5-fluorouracilo, pero el metabolismo de paclitaxel se inhibe como resultado de la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 µm). Este valor de Ki es mucho más alto que el nivel plasmático esperado en pacientes que reciben imatinib, por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas cuando se usa simultáneamente con 5-fluorouracilo o el tratamiento con paclitaxel e imatinib.

cría

Después de la administración oral de imatinib marcado con 14C, aproximadamente el 81% se excreta en 7 días en las heces (68% de la dosis administrada) y en la orina (13% de la dosis). Alrededor del 25% de la dosis se excreta sin cambios (20% en heces y 5% en orina). El resto del fármaco se excreta como metabolitos.

Farmacocinética en plasma sanguíneo

La vida media de eliminación (t½) tras la administración oral en voluntarios sanos es de aproximadamente 18 horas, lo que confirma que la administración del fármaco rata 1 vez por día es aceptable. En el rango de dosis de 25 a 1000 mg, se observa una dependencia lineal directa del AUC de la dosis. Con la introducción de dosis repetidas, la farmacocinética de imatinib no cambia, la acumulación del fármaco con una dosis constante fue de 1,5 a 2,5 veces mayor que el valor inicial.

Farmacocinética en pacientes con GIST

En pacientes con GIST, la exposición fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC a la misma dosis (400 mg por día). Con base en un análisis farmacocinético poblacional preliminar de pacientes con GIST, se encontró que tres variables (albúmina, recuento de glóbulos blancos y bilirrubina) estaban estadísticamente relacionadas con la farmacocinética de imatinib. La disminución de la albúmina provocó una disminución del aclaramiento (CL/F), así como un mayor nivel de leucocitos, lo que condujo a una disminución de CL/F. Sin embargo, estas cifras no son lo suficientemente significativas como para justificar ajustes de dosis. En esta población de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas tiene el potencial de provocar insuficiencia hepática y reducción del metabolismo.

Población para análisis farmacocinético

Según los datos farmacocinéticos de la población, hubo poco efecto de la edad sobre el volumen de distribución en pacientes con LMC (aumento del 12% en pacientes > 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Hubo un ligero efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de imatinib: para pacientes con un peso corporal de 50 kg, el aclaramiento medio es de 8,5 l/h, y para pacientes con un peso corporal de El aclaramiento medio de 100 kg aumentará a 11,8 l/h. Estos cambios no son una base suficiente para ajustar la dosis en función del peso corporal. La farmacocinética de imatinib es independiente del sexo y la edad.

Farmacocinética en niños y adolescentes

Al igual que en adultos, imatinib se absorbe rápidamente en niños después de la administración oral en ambas fases de los estudios. La vía de administración para niños es de 260 y 340 mg/m2/día, que tiene el mismo significado clínico que las dosis de 400 mg y 600 mg para pacientes adultos. La comparación del AUC(0-24) en el día 8 y el día 1 al nivel de dosis de 340 mg/m2/día reveló una acumulación de 1,7 veces después de dosis repetidas.

Según un análisis farmacocinético de población agrupada en pacientes pediátricos con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph+ u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), el aclaramiento de imatinib aumenta con el área de superficie corporal (ASC). Después de corregir el efecto de BSA, otras variables demográficas como la edad, el peso corporal y el índice de masa corporal no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a imatinib. El análisis confirmó que los efectos de imatinib en niños tratados con 260 mg/m2 una vez al día (sin exceder los 400 mg una vez al día) o 340 mg/m2 una vez al día (sin exceder los 600 mg una vez al día) fueron barato Gleevec indicadores similares en pacientes adultos tratados con imatinib 400 mg o 600 mg 1 vez al día.

Pacientes con alteración de la función orgánica.

Imatinib y sus metabolitos ligeramente excretado por los riñones. Dado que el aclaramiento renal de imatinib es pequeño, la reducción del aclaramiento total no es significativa en pacientes con insuficiencia renal. El aumento es de aproximadamente 1,5-2 veces, lo que corresponde a un aumento de 1,5 veces en el nivel de glicoproteína ácida α-1 en el plasma sanguíneo, a la que se asocia fuertemente imatinib. Es probable que el aclaramiento de imatinib que no se une a las proteínas plasmáticas sea similar en pacientes con insuficiencia renal y pacientes con función renal normal, ya que la excreción renal representa solo una ruta de eliminación menor para imatinib.

Aunque los resultados de los estudios farmacocinéticos han demostrado que existen variaciones significativas en el efecto, el efecto promedio de imatinib no aumentó en pacientes con diversos grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.

Características Clínicas

Indicaciones

Neopax® está indicado para el tratamiento de:

• adultos y niños con leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada con un cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) (BCR-ABL) para quienes el trasplante de médula ósea no se considera como la primera línea de tratamiento;
• adultos y niños con LMC Ph+ en la fase crónica después del fracaso de la terapia con interferón α o en la fase de aceleración o crisis blástica;
• adultos y niños con leucemia linfoblástica aguda (Ph+ ALL) recién diagnosticada, con un cromosoma Filadelfia positivo, como parte de un chi mioterapia;
• pacientes adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente como monoterapia;
• pacientes adultos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD) asociadas con el reordenamiento de los genes del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PGF);
• pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) y/o leucemia eosinofílica crónica (CEL) con reordenamiento del gen FIP1L1-PDGFRα.

No se encontró ningún efecto de Neopax® sobre el resultado del trasplante de médula ósea.

Neopax® está indicado para:

• tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos inoperables y/o metastásicos positivos para Kit (CD 117);
• tratamiento adyuvante de pacientes adultos que tienen un riesgo significativo de recurrencia de GIST maligno positivo para Kit (CD 117) después de la resección; los pacientes que tienen un riesgo bajo o muy bajo de recaída no deben recibir terapia adyuvante;
• Tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma abultado inoperable (DFSSO) y pacientes adultos con VDFSO recurrente y/o metastásico que no son susceptibles de extirpación quirúrgica.

La eficacia del fármaco se debe a la tasa global de respuesta hematológica y citogenética en pacientes con LMC, leucemia linfoblástica aguda (Ph+ ALL), MDS/MPD, DFSP y la tasa de respuesta objetiva en pacientes con tumores malignos del estroma del aparato digestivo tracto.

La eficacia de imatinib se basa en datos hematológicos y citogenéticos de rutina sobre tasas de respuesta al tratamiento y supervivencia libre de progresión en CML, en tasas de respuesta hematológicas y citogenéticas de rutina en Ph+ ALL, MDS/MPD y respuestas objetivas en GIST y DFSP.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del fármaco.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sustancias activas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib

Interacción con sustancias que inhiben la actividad de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (con inhibidores de la proteasa como indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antimicóticos azólicos, incluidos ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, así como algunos macrólidos como la eritromicina, la claritromicina y la telitromicina) pueden provocar una disminución del metabolismo y un aumento de las concentraciones de imatinib. Se observó un aumento significativo en el efecto de imatinib (la Cmax media y el AUC de imatinib aumentaron en un 26% y un 40%, respectivamente) en voluntarios sanos cuando se administró concomitantemente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4). Se debe tener precaución al prescribir imatinib con inhibidores de CYP3A4.

Sustancias activas que pueden reducir la concentración. walkie-talkie de imatinib en plasma sanguíneo

Las sustancias que son inductoras de la actividad de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o hierba de San Juan) pueden reducir significativamente el efecto de imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. La premedicación con dosis múltiples de 600 mg de rifampicina seguida de una dosis única de 400 mg de imatinib resultó en una disminución de la Cmax y del AUC(0-∞) de al menos un 54% y un 74% de los valores correspondientes sin rifampicina. Se obtuvieron resultados similares en pacientes con gliomas malignos que recibieron imatinib mientras tomaban anticonvulsivos inductores de enzimas (FIAC) como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. En comparación con los pacientes que no tomaron FAAC, el valor de AUC en plasma para imatinib disminuyó en un 73%. Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina u otros inductores potentes de CYP3A4 e imatinib.

Sustancias activas cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por imatinib

Imatinib aumentó la Cmax media y el AUC de simvastatina (un sustrato de CYP3A4) en 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica la inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda precaución al prescribir imatinib con sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (p. ej., ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, ter fenadina, bortezomib, docetaxel y quinidina). Imatinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 (como triazolobenzodiazepinas, bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.).

Debido al conocido aumento del riesgo de hemorragia asociado con el uso de imatinib (p. ej., hemorragia), los pacientes que requieren tratamiento anticoagulante deben recibir anticoagulantes de bajo peso molecular o heparina estándar en lugar de derivados de la cumarina como la warfarina.

In vitro, imatinib inhibe la actividad de la enzima CYP2D6 del citocromo P450 en concentraciones similares a las que afectan la actividad de CYP3A4. Imatinib a una dosis de 400 mg 2 veces al día inhibe el metabolismo de metoprolol mediado por CYP2D6, mientras que la Cmáx y el AUC de metoprolol aumentan aproximadamente un 23% (IC del 90% [1,16–1,30]). No es necesario ajustar la dosis cuando se coadministra imatinib con sustratos de CYP2D6, pero se recomienda precaución cuando se administra con sustratos de CYP2D6 con una ventana terapéutica estrecha, como metoprolol. Para los pacientes que reciben metoprolol, se debe considerar la monitorización clínica.

In vitro, imatinib inhibe la O-glucuronidación de paracetamol con un valor Ki de 58,5 µmol/L. Esta inhibición no se observó in vivo después de 400 mg de imatinib y 1000 mg de paracetamol. Efectos de dosis altas de imatinib y paracetato amola no ha sido estudiada.

Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se coadministren dosis altas de imatinib y paracetamol.

En pacientes con tiroidectomía que reciben levotiroxina, la exposición plasmática de levotiroxina puede reducirse con el uso concomitante de imatinib, lo que debe tenerse en cuenta. Sin embargo, el mecanismo de interacción farmacológica aún se desconoce.

Hay experiencia clínica con la coadministración de imatinib con quimioterapia LLA Ph+ en pacientes, pero las interacciones farmacológicas entre imatinib y agentes quimioterapéuticos no son muy positivas. La frecuencia de eventos adversos asociados con imatinib, como hepatotoxicidad, mielosupresión y otros, puede aumentar. Se ha informado que el uso de imatinib junto con L-asparaginasa puede estar asociado con un aumento de la hepatotoxicidad. Por lo tanto, el uso de imatinib en combinación con otros medicamentos requiere especial precaución.

Características de la aplicación

La administración conjunta de imatinib con otros medicamentos puede dar lugar a interacciones medicamentosas. Se debe tener precaución al usar imatinib con inhibidores de la proteasa, antimicóticos azólicos, ciertos macrólidos (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"), sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus , ergotamina, diergot amina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o warfarina y otros derivados de la cumarina.

La administración concomitante de imatinib y medicamentos que inducen CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o hierba de San Juan) puede alterar significativamente el efecto de imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. Por lo tanto, debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 e imatinib.

hipotiroidismo

Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes después de una tiroidectomía que estaban en terapia de reemplazo de levotiroxina mientras recibían tratamiento con imatinib. En tales pacientes, el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) debe controlarse cuidadosamente.

hepatotoxicidad

El metabolismo de imatinib ocurre principalmente en el hígado y solo el 13% del fármaco se excreta por los riñones. En pacientes con insuficiencia hepática (leve, moderada o grave), se deben controlar cuidadosamente los recuentos sanguíneos periféricos y las enzimas hepáticas. Las metástasis hepáticas son posibles en pacientes con GIST, lo que puede provocar un deterioro de la función hepática.

Se ha informado daño hepático, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática, con imatinib. Cuando se utilizó imatinib en combinación con altas dosis de quimioterapia, se registró un aumento en la incidencia de reacciones hepáticas graves. La función hepática debe ser monitoreada cuidadosamente debe tenerse en cuenta en los casos en que imatinib se utilice junto con fármacos quimioterápicos que provoquen una alteración de la función hepática (ver las secciones "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción" y "Reacciones adversas").

Retención de líquidos

Se han notificado manifestaciones graves de retención de líquidos (pleuresía, edema, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente el 2,5% de los pacientes con LMC de nuevo diagnóstico tratados con imatinib. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente controlar periódicamente el peso corporal del paciente. Las razones del aumento de peso rápido e inesperado deben estudiarse cuidadosamente y, si es necesario, deben tomarse las medidas terapéuticas y de apoyo adecuadas. Durante los ensayos clínicos, se registró un aumento en el número de estos eventos en pacientes de edad avanzada y pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca. Por lo tanto, se debe tener precaución al usar imatinib en pacientes con disfunción cardíaca.

Pacientes con enfermedades del corazón

Se debe asegurar un control cuidadoso de los pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia renal. Los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca o renal deben ser evaluados y tratados.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración de células HES en el miocardio en forma latente, se registraron casos aislados de shock cardiogénico al comienzo de la terapia con imatinib. disfunción ventricular izquierda asociada con desgranulación de células HES. Se informa que esta condición es reversible con esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y retiro temporal de imatinib. Los eventos adversos cardíacos informados con la terapia con imatinib son poco frecuentes, y la relación beneficio/riesgo de dicha terapia debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en la población HES/CEL.

Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamientos del gen PDGFR y mastocitosis sistémica pueden estar asociadas con niveles elevados de eosinófilos. Por lo tanto, antes de prescribir imatinib, se debe realizar una consulta con un cardiólogo, ecocardiografía y troponina sérica en pacientes con HES/CEL y en pacientes con MDS/MPD o SM, que se asocian con niveles altos de eosinófilos. Ante cualquier síntoma sospechoso, se debe considerar la supervisión por parte de un cardiólogo y el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante una o dos semanas al iniciar el tratamiento con imatinib.

Hemorragia gastrointestinal

En un estudio de pacientes con GIST inoperable y/o metastásico, se informaron hemorragias tanto en el tracto gastrointestinal como dentro del tumor. Según los datos disponibles, no se han encontrado factores (como, por ejemplo, el tamaño y la ubicación del tumor, los trastornos de la coagulación) que aumenten el riesgo de cualquier tipo de hemorragia en pacientes con GIST. Ya que Dado que el aumento de la vascularización y el aumento de la tendencia al sangrado son elementos del inicio y curso clínico de GIST, se deben aplicar métodos y procedimientos estándar para controlar y tratar el sangrado en todos los pacientes.

Además, ha habido informes de ectasia vascular del estómago como una causa rara de hemorragia gastrointestinal durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Si es necesario, se puede considerar la interrupción de imatinib.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Debido al potencial de TLS, se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico antes de la administración de imatinib.

Reactivación de la hepatitis B

La reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos de este virus se produjo después de que estos pacientes recibieran inhibidores de la tiroquinasa BCR-ABL.

En algunos casos, esto ha causado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que requiere trasplante de hígado o muerte. Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de infección por VHB antes de comenzar el tratamiento.

Los pacientes con una reacción serológica positiva a la hepatitis B (incluidos los pacientes con la enfermedad en la fase activa) y los pacientes en los que se haya determinado que tienen infección por VHB deben ser derivados para consulta con un especialista en enfermedades infecciosas y hepatol antes de comenzar el tratamiento. Pacientes con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con imatinib deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos de infección activa por hepatitis B durante el tratamiento y durante varios meses después de finalizar la terapia.

fototoxicidad

Se debe evitar o minimizar la exposición a la luz solar directa debido al riesgo de fototoxicidad asociado con imatinib. Se debe enseñar a los pacientes a usar ropa protectora y a usar protector solar con un factor de protección solar (FPS) alto.

Microangiopatía trombótica

Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) BCR-ABL se han asociado con microangiopatía trombótica (MAT), incluidos informes de casos individuales sobre Neopax (consulte la sección "Reacciones adversas"). Si se producen hallazgos clínicos o de laboratorio asociados con MAT en un paciente que recibe Neopax, se debe suspender el tratamiento y se debe completar una evaluación exhaustiva de la MAT, incluida la actividad de ADAMTS13 y la detección de anticuerpos contra ADAMTS13. Si el anticuerpo anti-ADAMTS13 está elevado en combinación con una baja actividad de ADAMTS13, no se debe continuar el tratamiento con Neopax.

investigación de laboratorio

El CBC debe realizarse regularmente durante la terapia con imatinib. La terapia con imatinib en pacientes con CML se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias probablemente esté relacionada con el estadio de la enfermedad en el que se realiza el tratamiento, siendo más frecuentes en pacientes con LMC en fase aguda y o crisis blástica en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. Se puede suspender el tratamiento con imatinib o se puede reducir la dosis.

En los pacientes que reciben imatinib, se debe controlar regularmente la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina).

Los niveles plasmáticos de imatinib son predominantemente más altos en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con función renal normal. Esto probablemente se deba a los niveles plasmáticos elevados en estos pacientes de glicoproteína ácida α-1 (AGP), una proteína que se une a imatinib. El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal debe comenzar con la dosis inicial mínima. Los pacientes con insuficiencia renal grave requieren un tratamiento cuidadoso. En caso de intolerancia al fármaco, se puede reducir la dosis.

El uso a largo plazo de imatinib puede estar asociado con un deterioro clínicamente significativo de la función renal. Se debe controlar la función renal antes de iniciar la terapia con imatinib y monitorearla durante la terapia, con especial atención a aquellos pacientes que tienen factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa disfunción renal, el tratamiento debe administrarse de acuerdo con las instrucciones estándar.

Población pediátrica

Ha habido informes de retraso del crecimiento en niños tratados con imatinib. Un estudio observacional en la población pediátrica con leucemia mieloide crónica encontró una reducción estadísticamente significativa (pero de significado clínico incierto) en la media estándar o Desviaciones de altura después de 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeños subgrupos independientemente del estado puberal y el sexo. Se recomienda un control cuidadoso del crecimiento de los niños tratados con imatinib (ver sección "Reacciones adversas").

Neopax® contiene lactosa en su composición. Los pacientes con condiciones hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Las mujeres en edad fértil

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 15 días después de suspender el tratamiento con Neopax®.

El embarazo

Los datos sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas son limitados. Ha habido informes posteriores a la comercialización de abortos espontáneos y anomalías congénitas en bebés en mujeres Gleevec comprar que toman imatinib. Sin embargo, los estudios en animales han demostrado que se desconocen la toxicidad para la reproducción y el riesgo potencial para el feto. Imatinib no debe usarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario. Si el medicamento se usa durante el embarazo, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Amamantamiento

La información sobre la concentración de imatinib en la leche materna es limitada. Estudios realizados con dos mujeres que estaban amamantando Se ha sugerido que imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. La proporción de niveles en leche materna y plasma sanguíneo, que se estudió en un paciente, fue de 0,5 para imatinib y 0,9 para el metabolito, lo que sugiere la presencia de una cantidad significativa del metabolito en la leche materna. Teniendo en cuenta la combinación de imatinib y las concentraciones de metabolitos y la ingesta diaria máxima de leche en lactantes, el efecto general esperado fue bajo (~10% de la dosis terapéutica). Sin embargo, debido a los efectos desconocidos de la exposición a dosis bajas de imatinib en los bebés, las mujeres que toman imatinib no deben amamantar.

Fertilidad

En estudios preclínicos, no hubo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra. No se han realizado estudios en pacientes tratados con imatinib y su efecto sobre la fertilidad y la gametogénesis. Los pacientes que estén preocupados por su fertilidad mientras reciben tratamiento con imatinib deben consultar a su médico.

La capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar otros mecanismos.

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con imatinib pueden experimentar efectos secundarios como mareos, visión borrosa o somnolencia. Por lo tanto, debe tener cuidado al conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos.

Dosificación y administración

La terapia debe ser realizada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas hematológicas. tumores malignos y sarcomas malignos, según las indicaciones.

Para dosis de 400 mg y superiores (consulte las recomendaciones de dosificación a continuación), hay disponibles comprimidos de 400 mg (sin dividir).

Para dosis distintas de 400 y 800 mg (consulte las recomendaciones de dosificación a continuación), hay disponibles tabletas divididas de 100 mg.

La dosis prescrita debe tomarse por vía oral con las comidas y con abundante agua para evitar molestias gastrointestinales. Las dosis de 400 y 600 mg deben tomarse una vez al día, mientras que la dosis de 800 mg debe dividirse en dos tomas diarias de 400 mg por la mañana y por la noche.

Para los pacientes que no pueden tragar las tabletas recubiertas con película, estas tabletas se pueden disolver en un vaso de agua o jugo de manzana. Disolver el número necesario de comprimidos en el volumen adecuado de la bebida (aproximadamente 50 ml para un comprimido de 100 mg y 200 ml para un comprimido de 400 mg). La suspensión debe tomarse inmediatamente después de la disolución completa de la tableta (tabletas).

Dosis para pacientes adultos con LMC

La dosis recomendada de Neopax es de 400 mg/día para pacientes adultos con LMC en fase crónica. La fase crónica de la LMC se define en presencia de los siguientes criterios: <15% de blastos en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica <20%, plaquetas >100*109/L.

Para pacientes adultos en fase de aceleración, la dosis recomendada de Neopax® es de 600 mg al día.

La fase de aceleración se define por la presencia de cualquiera de estos blastos: blastos ≥15% pero <30% en sangre o y médula ósea, blastos y promielocitos ≥30% en sangre o médula ósea (siempre que blastos <30%), basófilos en sangre periférica ≥20%, plaquetas 100 * 109/l, no asociado a terapia.

La dosis recomendada de Neopax® para crisis blástica es de 600 mg por día. Una crisis blástica se define como ≥30% de blastos en la sangre o la médula ósea o enfermedad extramedular distinta de la hepatoesplenomegalia.

duración del tratamiento. Durante los estudios clínicos, el tratamiento con Neopax® continuó hasta que se observaron signos de progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de suspender el tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa.

La cuestión de aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg para pacientes con fase crónica de la enfermedad y de 600 mg a un máximo de 800 mg (prescrito a 400 mg 2 veces al día) para pacientes en fase de aceleración o en la fase de crisis blástica se puede considerar cuando la ausencia de reacciones adversas graves y neutropenia y trombocitopenia graves no asociadas con leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier período); fracaso para lograr un efecto satisfactorio en la parte del sistema sanguíneo después de al menos 3 meses de tratamiento; pérdida de la respuesta citogenética previamente lograda después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica o citogenética previamente lograda.

Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente después de la elevación a PS, ya que la incidencia de efectos secundarios aumenta con dosis más altas.

Dosificación para la LMC en niños

Al dosificar a niños o adolescentes, se debe tener en cuenta el área de superficie corporal (mg/m2). Se recomienda una dosis de 340 mg/m2 por día para niños o adolescentes con LMC en fase crónica y fase de aceleración (superar una dosis total de 800 mg). El medicamento se puede tomar una vez al día o la dosis diaria se puede dividir en dos dosis: por la mañana y por la noche. Las dosis recomendadas se basan en la experiencia del tratamiento de un pequeño número de pacientes pediátricos. No hay experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años.

Es posible aumentar la dosis de 340 mg/m2 a 570 mg/m2 por día (sin exceder una dosis total de 800 mg) para niños o adolescentes en ausencia de efectos secundarios graves y neutropenia y trombocitopenia graves, distintas de las asociado con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento) fracaso para lograr un efecto satisfactorio en la parte del sistema sanguíneo después de al menos 3 meses de tratamiento; pérdida de la respuesta citogenética previamente lograda después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica o citogenética previamente lograda.

Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes después de aumentar la dosis, ya que la incidencia de efectos secundarios aumenta con dosis más altas.

Posología para la LLA Ph positiva (Ph+) en adultos

La dosis recomendada del medicamento Neopaks & registro; para pacientes adultos con LLA Ph+ es de 600 mg por día.

Los hematólogos en el tratamiento de esta enfermedad deben monitorear la terapia en todas las etapas de la atención.

Dados los datos disponibles, se ha demostrado que imatinib es eficaz y seguro cuando se administra en dosis de 600 mg diarios en combinación con quimioterapia de inducción, combinación y retención en pacientes adultos con LLA Ph+ recién diagnosticada. La duración de la terapia con Neopax® puede variar según el programa de tratamiento elegido, pero en general, el uso prolongado de imatinib ha mostrado mejores resultados de la terapia.

Para pacientes adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente, 600 mg diarios como monoterapia son seguros, efectivos y se pueden usar siempre que haya signos de progresión de la enfermedad.

Posología para la LLA Ph positiva (Ph+) en niños

La dosis para niños debe depender del área de superficie corporal (mg/m2). La dosis diaria recomendada para niños con LLA de leucocitos con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) es de 340 mg/m2 (no exceda la dosis diaria máxima de 600 mg).

Dosificación para MDS/BCH

La dosis recomendada de Neopax® para pacientes adultos con MDS/MPD es de 400 mg por día.

En el único estudio clínico hasta la fecha, el tratamiento con imatinib se continuó mientras se observaran signos de progresión de la enfermedad. En el momento del análisis con la mediana de duración del tratamiento fue de 47 meses (24 días - 60 meses).

Dosificación en HPS y/o CEL

La dosis recomendada de Neopax® para pacientes con HES/CEL es de 100 mg por día.

Es posible aumentar la dosis de 100 mg a 400 mg por día en ausencia de reacciones adversas o eficacia insuficiente del tratamiento.

El tratamiento debe continuarse mientras se observe la eficacia del fármaco.

Dosificación para pacientes con GIST maligno no resecable y/o metastásico positivo para Kit (CD117) para la terapia adyuvante de pacientes adultos con alto riesgo de recurrencia de GIST maligno positivo para Kit (CD117) después de la resección

La dosis recomendada de Neopax® para pacientes con GIST maligno inoperable y/o metastásico es de 400 mg por día.

Hay datos limitados sobre el aumento de la dosis de 400 mg a 600 u 800 mg por día para pacientes con progresión a dosis más bajas.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con GIST, se continuó Gleevec precio el tratamiento con imatinib mientras se observara progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento era de 7 meses (7 días-13 meses). No se ha estudiado el efecto de suspender el tratamiento después de lograr una respuesta.

La dosis recomendada de Neopax® en terapia adyuvante para pacientes adultos con La sección GIST es de 400 mg por día. Aún no se ha determinado la duración óptima del tratamiento. La duración del tratamiento durante el ensayo clínico para estas indicaciones fue de 36 meses.

Dosificación para dermatofibrosarcoma protruyente inoperable (IDFSO)

La dosis recomendada de Neopax® para pacientes con VDFSO es de 800 mg por día.

Ajuste de dosis por reacciones adversas

Reacciones adversas no hematológicas

Si se producen reacciones adversas no hematológicas graves mientras toma Neopax®, el tratamiento debe posponerse hasta que la condición mejore. A partir de entonces, el tratamiento puede continuarse según sea necesario dependiendo de la gravedad de la afección anterior.

Si se produce un aumento de la bilirrubina superior a 3 veces el límite superior normal establecido (LSN) o de los transmisores hepáticos superior a 5 veces el LSN, entonces se debe retrasar el tratamiento con imatinib hasta que la bilirrubina vuelva a ser 1,5 veces inferior al LSN. número de transmisores hepáticos en una cantidad 2,5 veces menor que el ULN. El tratamiento con imatinib puede continuarse si se reduce la dosis diaria. Para adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg o de 800 a 600 mg por día y para niños o adolescentes de 340 a 260 mg/m2 por día.

Reacciones adversas hematológicas

Con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia severa, se recomienda reducir la dosis o suspender el tratamiento, según se indique. enumerados en la tabla 8.

Tabla 8

Ajuste de dosis para neutropenia y trombocitopenia

Grupos especiales de pacientes

Aplicación en pediatría. No hay experiencia con el uso de Neopax® en niños menores de 2 años con LMC, así como en niños menores de 1 año con LLA Ph+.

La experiencia en niños con MDS/MPD, VDFSO, GIST y HES/CEL es muy limitada.

Seguridad y eficacia de imatinib en niños con MDS/MPD, DFSP, GISP y HES/CEL (menores de 18 años) no b han sido verificados en ensayos clínicos. Los datos publicados están disponibles, pero no se pueden desarrollar recomendaciones de dosificación.

Insuficiencia hepática. El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave deben tomar la dosis mínima recomendada de 400 mg al día. En caso de mala tolerancia, se puede reducir la dosis.

Tabla 9

Clasificación de la disfunción hepática

VMN es el límite superior de lo normal.

AST - aspartato aminotransferasa.

Insuficiencia renal. En pacientes con disfunción renal o en diálisis, la dosis inicial debe ser la dosis mínima recomendada de 400 mg por día. No obstante, se recomienda realizar las medidas terapéuticas en estos pacientes con cuidado. En caso de intolerancia al fármaco, se puede reducir la dosis. Si el fármaco es bien tolerado, en caso de eficacia insuficiente, se puede aumentar la dosis.

Pacientes de edad avanzada. No se ha estudiado específicamente la farmacocinética de imatinib en ancianos. Entre los pacientes adultos que participaron en los ensayos clínicos, que incluyeron a más del 20% de los pacientes mayores de 65 años, no se observaron diferencias significativas en la farmacocinética relacionadas con la edad. No existen recomendaciones posológicas específicas para pacientes de edad avanzada.

Niños

No hay experiencia con el uso de Neopax® en niños menores de 2 años con LMC, así como en niños menores de 1 año con LLA Ph+.

La experiencia en niños con MDS/MPD, VDFSO, GISP y HES/CEL es muy limitada.

La seguridad y eficacia de imatinib en niños con MDS/MPD, DFSP, GIST y HES/CEL (menores de 18 años) no se han probado en ensayos clínicos. Los datos publicados están disponibles, pero no se pueden desarrollar recomendaciones de dosificación.

Sobredosis

La experiencia con dosis superiores a la dosis terapéutica recomendada es limitada. Se han informado espontáneamente o se han publicado informes aislados de sobredosis de imatinib. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente y se debe realizar el tratamiento sintomático adecuado. En general, las consecuencias de tales casos se informaron como "mejoría" o "recuperación".

adultos

1800-3200 mg (3200 mg diarios durante 6 días): debilidad, mialgia, aumento de la creatina fosfoquinasa, aumento de la bilirrubina, dolor gastrointestinal.

6400 mg (único): un caso cuando el paciente presentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, hinchazón facial, disminución del recuento de neutrófilos, niveles elevados de transaminasas.

De 8 a 10 g (una vez): Se han informado vómitos y dolor a lo largo del tracto gastrointestinal.

Niños

Un niño de 3 años experimentó vómitos, diarrea y anorexia después de una dosis única de 400 mg, y otro niño de 3 años después de una dosis única de 980 mg experimentó una disminución en el número de leucocitos y diarrea.

En caso de sobredosis, se debe controlar al paciente y se debe llevar a cabo un tratamiento de apoyo adecuado.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas, que se informaron con más frecuencia que en casos aislados, se enumeran a continuación por clasificación de órganos y sistemas y frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen en una escala: muy común (≥1/10), común (≥1/100, <1/10), poco común (≥1/1000, <1/100), raramente común (≥1/10000) < 1/1000), muy raro (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede ser Estimo según los datos disponibles).

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

Tabla 10

Reacciones adversas en estudios clínicos

*Este tipo de reacciones se informaron principalmente en la experiencia posterior a la comercialización con imatinib. Estos incluyen informes de casos espontáneos, así como eventos adversos graves que se han observado en estudios a largo plazo, programas de acceso extendido, estudios de farmacología clínica y estudios de prueba de uso no indicado en la etiqueta. Dado que estas reacciones se han observado en poblaciones de tamaño incierto, no siempre es posible determinar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con el uso de imatinib.

1 mensajes de neumonía ocurrió con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformable y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

2 El dolor de cabeza se ha informado con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

3 Sobre la base de paciente-año, la disfunción cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, fue más común en pacientes con LMC transformable que en LMC crónica.

4 La sensación de enrojecimiento se observó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y sangrado (hematomas, hemorragias), en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y CML transformable (CML-AR y CML VS).

5 Los derrames pleurales se han informado con más frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y pacientes con LMC transformable (LMC-AR y LMC-VS) que en pacientes con LMC crónica.

6+7 El dolor abdominal y el sangrado gastrointestinal fueron comunes en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

8 Se han informado algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.

9 Se ha observado dolor musculoesquelético durante o después del tratamiento con imatinib en estudios posteriores a la comercialización.

10 El dolor musculoesquelético y las reacciones relacionadas se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

11 Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otros trastornos comórbidos conocidos.

Cambios en los parámetros de laboratorio

Hematología

En la LMC, se han notificado constantemente citopenias, especialmente neutropenia y trombocitopenia, en todos los estudios, lo que sugiere una mayor incidencia con dosis altas ≥750 mg (estudios de fase I). Sin embargo, la aparición de citopenia también depende claramente del estadio de la enfermedad, la frecuencia de neutropenia grado 3 y 4 (recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <50 x 109/l) es de aproximadamente 4 -6 veces mayor en la fase de crisis blástica y la fase de aceleración (59-64% y 44-63% para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) en comparación con pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica (16,7% - neutropenia y 8,9% trombocitopenia ). En la LMC en fase crónica recién diagnosticada, se observaron neutropenia de grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos <0,5 x 109/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <10 x 109/l) en el 3,6% y <1% de los pacientes, respectivamente. La duración media de los episodios de neutropenia y trombocitopenia suele oscilar entre 2 y 3 semanas y entre 3 y 4 semanas, respectivamente. Estas reacciones generalmente se pueden controlar mediante la reducción de la dosis o la interrupción temporal del tratamiento con imatinib, pero solo en casos raros puede ser necesario suspender el tratamiento de forma permanente. En niños con CML, las citopenias de grado 3 o 4 fueron manifestaciones comunes de toxicidad, que incluyen Tropenia, trombocitopenia y anemia. Se observan predominantemente durante los primeros meses de tratamiento.

En un estudio en pacientes con GIST irresecables y/o metastásicos, se notificó anemia de grado 3 y 4 en el 5,4% y el 0,7% de los pacientes, respectivamente, que puede estar asociada al sangrado gastrointestinal o del propio tumor, al menos en algunos de estos pacientes. Se notificó neutropenia de grado 3 y 4 en el 7,5% y el 2,7% de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7% de los pacientes. Ninguno de los pacientes presentó trombocitopenia grado 4. La disminución en el número de leucocitos y neutrófilos ocurrió principalmente durante las primeras seis semanas de terapia con valores relativamente estables después de eso.

Bioquímica

Se observó un aumento significativo en el nivel de transaminasas (<5%) o bilirrubina (<1%) en pacientes con LMC y generalmente se corrigió mediante la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento (la duración promedio de tales episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento se interrumpió de forma permanente debido a parámetros de laboratorio hepáticos anormales en menos del 1% de los pacientes con LMC. Los pacientes con GIST (estudio B2222) experimentaron elevaciones en los niveles 3 y 4 de ALT (alanina aminotransferasa) (6,8%) y en los niveles 3 y 4 de AST (aspartato aminotransferasa) (4,8%). Se observó un aumento en el nivel de bilirrubina en menos del 3% de los casos.

Casos de g citolíticos y colestásicos hepatitis, así como insuficiencia hepática, a veces fatal, incluso en un paciente que usó altas dosis de paracetamol.

Descripción de las reacciones adversas individuales

Reactivación de la hepatitis B

Se ha registrado reactivación de la hepatitis B en pacientes después de tomar un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) BCR-ABL. En algunos casos, esto ha causado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requiere trasplante de hígado o muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante informar las sospechas de reacciones adversas después del registro del medicamento. Esto permite la monitorización continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. La información sobre cualquier sospecha de reacción adversa debe enviarse de acuerdo con los requisitos legales.

En pacientes con estadios tardíos de neoplasias malignas son posibles numerosas condiciones patológicas concomitantes, lo que dificulta establecer una relación causal de reacciones adversas debido a la variedad de síntomas asociados a la enfermedad de base, su progresión y la administración paralela de numerosos fármacos .

En los estudios clínicos de LMC, la suspensión del fármaco por reacciones adversas relacionadas con el fármaco se observó en el 2,4% de los pacientes con un primer diagnóstico, en el 4% de los pacientes con fase crónica tardía sin respuesta eficacia de la terapia con interferón, en el 4% de los pacientes en la fase de aceleración después de una terapia ineficaz con interferón y en el 5% de los pacientes durante una crisis blástica después de una terapia ineficaz con interferón. En el caso de GIST, el fármaco del estudio se suspendió debido a reacciones adversas relacionadas con el fármaco en el 4% de los pacientes.

Las reacciones adversas fueron similares para casi todas las indicaciones excepto para dos. En pacientes con LMC, se observó una mayor frecuencia de mielosupresión en comparación con pacientes con GIST, lo que probablemente esté asociado con la enfermedad subyacente. En un estudio en pacientes con GIST irresecables y/o metastásicos, 7 (5%) pacientes presentaron sangrado gastrointestinal 3/4 en una escala de criterios de toxicidad (3 pacientes), sangrado intratumoral (3 pacientes), o ambos (1 paciente) . La localización gastrointestinal de los tumores podría ser una fuente de sangrado gastrointestinal. El sangrado gastrointestinal y tumoral puede poner en peligro la vida y, a veces, causar la muerte. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más frecuentes (≥10%) en ambos casos fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea. El edema superficial se informó con frecuencia en todos los estudios y se describió predominantemente como edema periorbitario o de las extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron severos y se corrigieron con diuréticos, otros agentes de apoyo o reduciéndolos a imatinib.

Cuando se combinó imatinib con altas dosis de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observó toxicidad hepática transitoria en forma de un aumento en los niveles de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Dados los datos de seguridad limitados, las reacciones adversas notificadas en niños hasta este momento son comparables al perfil de seguridad en pacientes adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad para niños con Ph+ ALL es muy limitado, pero no se han identificado nuevos problemas de seguridad.

Diversas reacciones adversas como pleuresía, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin edema superficial pueden definirse generalmente como retención de líquidos. Estas reacciones generalmente se pueden controlar con diuréticos y la interrupción temporal de imatinib y otras medidas de apoyo adecuadas. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o potencialmente mortales, algunos de los pacientes con crisis blástica y una historia clínica compleja de derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal han muerto. En ensayos clínicos pediátricos, no se han realizado conclusiones separadas con respecto a la seguridad.

Consumir preferentemente antes del

3 años.

Condiciones de almacenaje

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Paquete

Para una dosis de 100 mg:

10 tabletas en una ampolla ; 1, 6 ó 12 blisters en caja de cartón.

Para una dosis de 400 mg:

10 tabletas en una ampolla, 1, 3 o 6 ampollas en una caja de cartón.

Categoría de vacaciones

Por prescripción médica.

Fabricante

Krka, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de negocios

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.

Fabricante

KRKA-PHARMA d.o.o., Croacia.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de negocios

V. Holevtsa 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croacia.