Sorafenib Sin Receta

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Compuesto

ingrediente activo: sorafenib; 1 comprimido contiene 274 mg de tosilato de sorafenib (correspondientes a 200 mg de sorafenib);

excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, hipromelosa, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, macrogol 3350, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma de dosificación

Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas básicas: tabletas redondas rojas, en un lado de la tableta marcada en forma de "cruz de Bayer", en el otro - el número 200.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamento contra el cáncer, inhibidor de pro teinkinasa.

Código ATC L01EX02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica.

Sorafenib es un inhibidor multiquinasa y exhibe propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas in vitro e in vivo.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que reduce la proliferación de células tumorales in vitro. Sorafenib inhibe el crecimiento tumoral de xenoinjertos tumorales humanos en ratones inmunocomprometidos mediante la inhibición de la angiogénesis tumoral. Sorafenib inhibe la actividad de las quinasas intracelulares presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT y FLT-3) y la vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß). Las quinasas RAF son serina/treonina quinasas, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß son tirosina quinasas receptoras.

Eficiencia Clínica

La seguridad y eficacia clínica de sorafenib se estudió en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), carcinoma de células renales (RCC) y cáncer diferenciado de tiroides (DTC).

Carcinoma hepatocelular

El estudio 3 (estudio 100554) fue un estudio de fase III internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 602 pacientes con carcinoma hepatocelular. Las características demográficas y de la enfermedad fueron comparables entre los grupos sorafenib versus placebo en la escala del Eastern Joint Oncology Group (ECOG) (estado 0: 54% frente a 54%; estado 1: 38% frente a 39%; estado 2: 8% frente a 7%), estadios TNM (Estadio I : <1% vs <1% Estadio II: 10,4% vs 8,3% Estadio III: 37,8% vs 43,6% Estadio IV: 50,8%% frente al 46,9% y estadios BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (estadio B: 18,1% frente a 16,8%; estadio C: 81,6% frente a 83,2%, estadio D: <1% frente a 0%).

El estudio se terminó después de que se cumplieron los criterios para la confirmación de la eficacia como parte del análisis intermedio planificado de la supervivencia global (SG). Los resultados de este estudio mostraron un beneficio estadísticamente significativo de sorafenib en comparación con el placebo en relación con la SG (riesgo relativo - 0,69; p = 0,00058, consulte la tabla 1). Datos limitados disponibles de este estudio en pacientes con insuficiencia hepática de clase B de Child-Pugh, solo se incluyó en el estudio un paciente de clase C de Child-Pugh.

Tabla 1. Resultados del estudio 3 (estudio 100554) en carcinoma hepatocelular

IC - intervalo de confianza.

HR, cociente de riesgos instantáneos, sorafenib/placebo.

* Prueba de rango logarítmico estratificada (para el análisis de supervivencia intermedio, prueba de terminación temprana unilateral alfa = 0,0077).

** Evaluación radiológica independiente.

El segundo (Estudio 4), un ensayo de fase III internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 226 pacientes con CHC progresivo evaluó los beneficios clínicos de sorafenib. Este estudio, realizado en China, Corea y Taiwán, confirmó los hallazgos del Estudio 3 con respecto al perfil positivo de riesgo/beneficio de sorafenib (RR(R): 0,68; p = 0,01414).

Según factores estratificados predefinidos (estado ECOG, en presencia o ausencia de invasión vascular macroscópica y/o extensión extrahepática del tumor), ambos estudios (3 y 4) demostraron un beneficio estadísticamente significativo de sorafenib frente a placebo con respecto a la SG. Los datos del análisis exploratorio de subgrupos sugieren que los pacientes con metástasis a distancia en la etapa de inclusión recibieron un efecto terapéutico menos pronunciado.

Carcinoma de células renales

La seguridad y eficacia de Nexavar en el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado se estudió en dos ensayos clínicos:

El Estudio 1 (Estudio 11213) fue un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 903 pacientes. El estudio incluyó únicamente pacientes con CCR y riesgo bajo o moderado según la clasificación del MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Los criterios de valoración primarios fueron la SG y la SLP.

Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un estado ECOG de 0 y la mitad de los pacientes estaban en el grupo MSKCC de bajo riesgo. La SLP se determinó mediante una evaluación radiológica independiente ciega utilizando los criterios RECIST (Criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos). La SLP se determinó a partir de 342 eventos por 769 pacientes. La mediana de SLP fue de 167 días para los pacientes aleatorizados a sorafenib frente a 84 días para los pacientes aleatorizados a placebo (HR = 0,44; IC del 95%: 0,35–0,55; p<0,000001). La edad, el riesgo previsto de MSKCC, el estado ECOG y el pretratamiento no afectaron el efecto del tratamiento.

Ajuste intermedio (Segundo ajuste intermedio) Se realizó RH en 367 muertes por 903 pacientes. El valor alfa nominal para este ensayo fue 0,0094. La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses para los pacientes aleatorizados a sorafenib frente a 15,9 meses para el placebo (RR = 0,77; IC del 95%: 0,63–0,95; p = 0,015). En el momento de este análisis, aproximadamente 200 pacientes habían cambiado del grupo de placebo al grupo de sorafenib de etiqueta abierta.

El estudio 2 se realizó como un estudio de fase II de interrupción de la terapia en pacientes con tumores malignos metastásicos, incluido el carcinoma de células renales. Los pacientes con enfermedad establecida tratados con sorafenib fueron aleatorizados para recibir placebo o continuaron con sorafenib. La supervivencia libre de progresión (PFS) con CCR fue significativamente mayor en el grupo de sorafenib (163 días) que en el grupo de placebo (41 días) (p = 0,0001; RR = 0,29).

Cáncer diferenciado de tiroides

El Estudio 5 (Estudio 14295) fue un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 417 pacientes con cáncer diferenciado metastásico progresivo o localmente avanzado refractario al yodo radiactivo (IR). La medida de resultado primaria fue la SLP según lo determinado por una evaluación radiológica independiente utilizando los criterios de respuesta de tumores sólidos RECIST. Las medidas de eficacia adicionales incluyeron la SG, la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta tumoral. Después de la progresión, los pacientes podían cambiar a sorafenib de etiqueta abierta.

Todos los pacientes tenían enfermedad progresiva activa, definida como progresión dentro de los 14 meses posteriores al ingreso al estudio, y DTC resistente a la terapia con yodo radiactivo. La refractariedad a la terapia con RI se definió como la falta de captación de yodo en la exploración, o la acumulación de RI ≥ 22,2 GBq, o la progresión después de la terapia con RI dentro de los 16 meses posteriores a la inclusión, o después de cada dos tratamientos con RI administrados con 16 meses de diferencia.

La demografía inicial y las características de la enfermedad fueron comparables entre los dos grupos de tratamiento. Se observaron metástasis en pacientes en los pulmones, en el 86%, en los ganglios linfáticos, en el 51% y en los huesos, en el 27%. La actividad acumulada promedio de la terapia RI realizada antes de la inscripción en el estudio fue de 14,8 GBq. El 56,8% de los pacientes de la población de estudio tenía cáncer papilar, el 25,4% tenía cáncer folicular y el 9,6% tenía cáncer pobremente diferenciado.

La mediana de SLP fue de 10,8 meses en el grupo de sorafenib en comparación con 5,8 meses en el grupo de placebo (RR=0,587; IC: 0,454; 0,758; p<0,0001). El efecto de sorafenib sobre la SLP no es dependió de la región geográfica, la edad del paciente menor o mayor de 60 años, el sexo, el subtipo histológico y la presencia o ausencia de metástasis óseas.

El análisis de OS realizado 9 meses después del final de la recopilación de datos para el análisis final de SLP no mostró diferencias estadísticamente significativas en las tasas de supervivencia general en ambos grupos de tratamiento (HR = 0,884; IC del 95%: 0,633; 1,236; valor de p 0,236). La mediana de SG no se alcanzó con sorafenib y fue de 36,5 meses con placebo. De los pacientes aleatorizados al grupo de control, 157 (75%) cambiaron a sorafenib de etiqueta abierta, mientras que 61 pacientes (30%) comenzaron el tratamiento de etiqueta abierta en el grupo de sorafenib.

La mediana de duración de la terapia en el período doble ciego fue de 46 semanas (rango 0,3-135) para los pacientes tratados con sorafenib y de 28 semanas (rango 1,7-132) para los pacientes tratados con placebo.

Según RECIST, no se observó respuesta completa (RC). La tasa de respuesta general [RC + respuesta parcial (PR)] según la evaluación radiológica independiente fue mayor en el grupo de sorafenib (24 pacientes; 12,2%) en comparación con el grupo de placebo (1 paciente; 0,5%), valor de p unilateral < 0.0001. La duración media de la respuesta fue de 309 días (IC del 95%: 226; 505 días) en los pacientes que recibieron sorafenib y tuvieron una respuesta parcial.

Un análisis retrospectivo de subgrupos del tamaño máximo de los tumores indicado a favor de un efecto terapéutico con de orafenib en la SLP en comparación con placebo en pacientes con un tamaño tumoral máximo de 1,5 cm o más [RR 0,54 (IC 95%: 0,41–0,71)] mientras que se observaron efectos cuantitativamente más bajos en pacientes con un tamaño tumoral máximo inferior a 1,5 cm [RR 0,87 (IC 95%: 0,40-1,89)].

Un análisis retrospectivo de subgrupos de síntomas de carcinoma de tiroides en el momento de la inclusión indicó un efecto terapéutico de sorafenib sobre la SLP en comparación con placebo en pacientes sintomáticos o asintomáticos. El RR de SLP fue de 0,39 (IC 95%: 0,21-0,72) para pacientes sintomáticos en el momento de la inclusión y de 0,60 (IC 95%: 0,45-0,81) para pacientes sin síntomas en el estadio de inclusión.

Prolongación del intervalo QT

En un estudio de farmacología clínica, se registraron mediciones de QT/QTc en 31 pacientes en la inclusión (antes del tratamiento) y después del tratamiento. Después de un ciclo de 28 días, el tratamiento con sorafenib máximo aumentó el QTcB en 4 ± 9 ms y el QTcF en 9 ± 18 ms en comparación con el placebo en el momento de la inclusión. No se observaron QTcB o QTcF >500 ms durante la monitorización del ECG después del tratamiento (ver sección "Características de uso").

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios en todos los subgrupos de representantes de los niños poblaciones con cáncer de riñón y carcinoma de células renales (con la excepción de neuroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico y carcinoma medular renal y carcinoma medular renal). conductos biliares (a excepción del hepatoblastoma) cáncer de tiroides diferenciado (para obtener información sobre el uso de los niños, consulte la sección "Niños").

Propiedades farmacocinéticas

Absorción y biodisponibilidad

Después de tomar tabletas de sorafenib, su biodisponibilidad promedio relativa es de 38-49% en comparación con la solución oral. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de sorafenib se alcanzan después de aproximadamente 3 horas. Cuando se toma con una comida rica en grasas, la absorción se reduce en un 30% en comparación con el ayuno.

La Cmax y el AUC medias aumentan menos que proporcionalmente con dosis superiores a 400 mg administradas por vía oral dos veces al día. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es del 99,5%.

El uso múltiple de sorafenib durante 7 días en comparación con una dosis única conduce a un aumento en su acumulación de 2,5 a 7 veces. Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario de sorafenib se alcanzan dentro de los 7 días de su uso, con una relación de concentración máxima a mínima de menos de 2.

Evaluación de las concentraciones en estado estacionario de sorafenib tras la administración de Nek Savar a una dosis de 400 mg 2 veces al día se realizó en pacientes con DTC, RCC y HCC. La concentración media en estado estacionario en pacientes con CDT fue 1,8 veces mayor que en pacientes con CHC y 2,3 veces mayor que la concentración observada en pacientes con RCC. Se desconoce el motivo del aumento de las concentraciones de sorafenib en pacientes con CDT.

Metabolismo y excreción

La vida media de eliminación de sorafenib es de aproximadamente 25-48 horas. Sorafenib sufre preferentemente metabolismo oxidativo hepático a través de CYP3A4 y glucuronidación a través de UGT1A9. Los conjugados de sorafenib pueden ser escindidos en el tracto gastrointestinal por microorganismos con actividad de glucuronidasa, lo que favorece la reabsorción del principio activo no conjugado. La coadministración con neomicina indicó una interacción en este proceso y una reducción del 54% en la biodisponibilidad media de sorafenib.

En equilibrio, aproximadamente el 70-85% de los derivados de sorafenib que circulan en el plasma son sorafenib sin cambios. Se han identificado ocho metabolitos de sorafenib, de los cuales cinco se han detectado en plasma. El principal metabolito plasmático de sorafenib, el N-óxido de piridina, mostró una actividad in vitro comparable a la de sorafenib. En estado estacionario, este metabolito representa aproximadamente del 9 al 16% de todos los metabolitos circulantes.

Tras la administración oral de una solución de sorafenib de 100 mg, el 96% de la dosis se eliminó en 14 días y el 77% de la dosis se eliminó se excretó en las heces y el 19% en la orina como metabolitos glucuronizados. Se encontró sorafenib sin modificar, que representa el 51% de la dosis, en las heces y no en la orina, lo que indica que la excreción biliar del principio activo sin modificar puede facilitar la eliminación de sorafenib.

Farmacocinética en poblaciones especiales.

El análisis de los datos demográficos sugiere que no es necesario ajustar la dosis del fármaco en función de la edad (menores de 65 años) o el sexo de los pacientes.

Pacientes pediátricos

No se ha estudiado la farmacocinética de sorafenib en pacientes pediátricos.

La raza

No existe una diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética entre caucásicos y mongoloides.

insuficiencia renal

En cuatro estudios de Fase I, la exposición estacionaria de sorafenib fue similar en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada y en pacientes con función renal normal. En un estudio de farmacología clínica (dosis única de sorafenib 400 mg), no se observó relación entre la distribución de sorafenib y la función renal en pacientes con función renal normal, con insuficiencia renal leve, moderada y grave. No hay datos de pacientes que requieren diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con CHC con insuficiencia hepática de grado A o B (leve o moderada) grado) Los valores de exposición de Child-Pugh fueron comparables y dentro de los rangos observados en pacientes sin insuficiencia hepática. La farmacocinética (FC) de sorafenib en pacientes sin CHC con insuficiencia hepática de clase A o B fue similar a la de voluntarios sanos. No hay datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh Clase C (grave). Sorafenib se excreta principalmente por el hígado, por lo que la exposición puede aumentar en esta categoría de pacientes.

Datos preclínicos de seguridad

Se obtuvieron resultados positivos para clastogenicidad en un sistema de prueba de células de mamífero in vitro (ovarios de hámster chino), donde se observó actividad metabólica. Sorafenib no fue mutagénico en la prueba de Ames ni en el sistema de prueba in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón). Un intermediario en la síntesis de sorafenib, que también está contenido en la sustancia activa en pequeñas cantidades (< 0,15%), mostró un resultado positivo en una prueba de mutagenicidad bacteriana in vitro (prueba de Ames).

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sorafenib.

No se han realizado estudios preclínicos separados del efecto de sorafenib sobre la fertilidad. Sin embargo, se puede esperar un efecto indeseable sobre la fertilidad masculina y femenina, ya que los resultados de los estudios sobre el uso de dosis repetidas en animales mostraron cambios en la fertilidad masculina y femenina. órganos genitales a exposiciones por debajo de la exposición clínica esperada (basada en el AUC). Los cambios típicos en ratas fueron signos de degeneración y retraso de los testículos, el epidídimo, la próstata y las vesículas seminales. En ratas hembras, se detectó necrosis central del cuerpo lúteo (Corpus luteum) y una violación de la formación de folículos en los ovarios. Se encontró que los perros tenían degeneración testicular y oligospermia.

Características Clínicas

Indicaciones

Carcinoma de células renales (CCR)

Nexavar está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado que hayan recibido previamente un tratamiento de base con interferón-alfa o interleucina-2 o que no sean elegibles para dicho tratamiento.

Carcinoma hepatocelular (HCC)

Nexavar está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.

Cáncer diferenciado de tiroides (DTC)

Nexavar está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides diferenciado (papilar/folicular/de células de Hürthl) localmente avanzado o metastásico, progresivo, refractario al tratamiento con yodo radiactivo.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al sorafenib o a alguno de los excipientes del fármaco.

El fármaco está contraindicado cuando se administra simultáneamente con carboplatino y paclitaxel a pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas (ver sección "Características de uso").

Interacción con otras drogas otros medios y otros tipos de interacciones

Inductores de enzimas metabólicas

El uso de rifampicina durante 5 días antes de una dosis única de sorafenib resultó en una disminución media del AUC de sorafenib del 37%. Otros inductores del citocromo CYP3A4 y/o la glucuronidación (por ejemplo, preparados que contienen extracto de hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y dexametasona) también pueden aumentar el metabolismo de sorafenib y, por lo tanto, disminuir las concentraciones de sorafenib.

Inhibidores del citocromo CYP3A4

El ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4 administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios sanos, no cambió el AUC medio después de una dosis única de 50 mg de sorafenib. Estos datos sugieren que las interacciones clínicamente significativas de sorfenib con los inhibidores de CYP3A4 son poco probables.

Sustratos de CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9

Sorafenib inhibe CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9 in vitro con una intensidad comparable. Sin embargo, en estudios farmacocinéticos clínicos, la coadministración de 400 mg de sorafenib dos veces al día con ciclofosfamida, un sustrato de CYP2B6, o paclitaxel, un sustrato de CYP2C8, no mostró una inhibición clínicamente significativa. Estos datos indican que sorafenib, a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día, no es un inhibidor in vivo de CYP2B6 o CYP2C8.

Además, la coadministración de sorafenib y warfarina (un sustrato de CYP2C9) no cambió el tiempo de protrombina medio/internacional cociente normalizado (INR) en comparación con el placebo. Por lo tanto, cabe esperar que el riesgo de inhibición clínicamente significativa in vivo del sustrato CYP2C9 por sorafenib sea bajo. Sin embargo, se recomienda la determinación regular del INR para todos los pacientes que reciben terapia concomitante con warfarina o fenprocumon (ver sección "Características del uso").

Sustratos de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19

El uso simultáneo de sorafenib y midazolam, dextrametamorfano u omeprazol, que son sustratos del citocromo CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, no afectó la exposición de estos fármacos. Esto sugiere que sorafenib no es un inhibidor ni un inductor de estas isoenzimas del citocromo P450. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones clínicamente significativas de sorafenib con sustratos de estas enzimas.

Sustratos UGT1A1 y UGT1A9

In vitro, sorafenib inhibe la glucuronidación actuando sobre los sustratos UGT1A1 y UGT1A9. Actualmente se desconoce el significado clínico de estos datos (ver sección "Peculiaridades de uso").

Estudio in vitro de la inducción de la enzima CYP

La actividad de CYP1A2 y CYP3A4 no cambió después del tratamiento con hepatocitos humanos cultivados con sorafenib; es poco probable que sorafenib sea un inductor de CYP1A2 y CYP3A4.

Sustratos de glicoproteína P

In vitro, sorafenib inhibe la proteína de transporte P-glucoproteína. Las concentraciones elevadas de sustratos plasmáticos de la glicoproteína P, como la digoxina, no se pueden excluir con el uso simultáneo sorafenib.

Combinación con otros agentes antineoplásicos

En ensayos clínicos, se ha administrado sorafenib junto con varios agentes antineoplásicos, incluidos gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorrubicina, irinotecán, doxetaxel, ciclofosfamida en un régimen de dosificación estándar. Sorafenib no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o ciclofosfamida.

Paclitaxel/carboplatino

• Paclitaxel (225 mg/m2) y carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día) con una interrupción de la dosis de sorafenib de tres días (dos días antes y el día de paclitaxel/carboplatino) no afectaron significativamente a placlitaxel.
• La coadministración de paclitaxel (225 mg/m2 una vez cada tres semanas) y carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día sin interrupción Nexavar precio de la dosificación de sorafenib) dio como resultado un aumento del 47% en la distribución de sorafenib y del 26% para placlitaxel.% y 6-OH placlitaxel al 50%. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética del carboplatino.

Estos datos indican que no hay necesidad de ajustar la dosis de placlitaxel y carboplatino cuando se administra junto con sorafenib con un descanso de tres días en la dosificación de sorafenib (dos días antes y el día de paclitaxel/carboplatino). Relevancia clínica del aumento de la exposición a sorafenib y paclitaxel en o Se desconoce la coadministración de sorafenib sin interrupción de la dosis.

capecitabina

La coadministración de capecitabina (750–1050 mg/m2 dos veces al día desde el día 1 al 14 cada 21 días) y sorafenib (200 mg o 400 mg dos veces al día, dosificación continua a largo barato Nexavar plazo) no produjo cambios significativos en la exposición a sorafenib , pero se registró un aumento del 15 al 50% en la exposición a capecitabina y un aumento del 0 al 52% en la exposición al 5-FU. Actualmente se desconoce la importancia clínica de este aumento leve/moderado en la exposición a capecitabina y 5-FU cuando se administra junto con sorafenib.

Doxorrubicina/irinotecán

La coadministración de sorafenib y doxorrubicina resultó en un aumento del 21% en el AUC de doxorrubicina. Con el uso simultáneo de sorafenib e irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 se metaboliza aún más con la participación de UGT1A1, hubo un aumento en el AUC de SN-38 en un 67–120% y un aumento en el AUC de irinotecán en un 26 –42%. El significado clínico de estas observaciones no se ha dilucidado completamente (consulte la sección "Características del uso").

docetaxel

Uso concomitante de docetaxel (75 o 100 mg/m2 una vez al día durante 21 días) con sorafenib (200 o 400 mg dos veces al día durante 19 días de un ciclo de tratamiento de 21 días, comenzando el segundo día del ciclo) utilizado con un el descanso de tres días mientras tomaba docetaxel provocó un aumento en el AUC de docetaxel en un 36-80% y su crecimiento al máximo y la concentración plasmática Cmax en un 16–32%. Se recomienda usar sorafenib con precaución junto con docetaxel (ver sección "Características del uso").

Efectos de sorafenib sobre otros medicamentos

Neomicina. El uso simultáneo de neomicina, un fármaco antimicrobiano no sistémico utilizado para erradicar la microflora gastrointestinal, afecta la circulación enterohepática de sorafenib (ver sección "Propiedades farmacocinéticas") y conduce a una disminución de la exposición de sorafenib. En voluntarios sanos que utilizaron un régimen de neomicina de 5 días, la exposición media a sorafenib se redujo en un 54%. No se ha estudiado el efecto de otros antibióticos sobre la farmacocinética de sorafenib, pero es probable que dependa de su capacidad para interactuar con microorganismos con actividad de glucuronidasa.

Medicamentos que causan un aumento en el nivel de pH del estómago

La solubilidad de sorafenib en agua depende del nivel de pH: cuanto mayor sea el nivel de pH, peor será la solubilidad. Sin embargo, el inhibidor de la bomba de protones omeprazol, cuando se administra a una dosis de 40 mg una vez al día durante 5 días, no produce cambios clínicamente significativos en la exposición de una sola dosis de sorafenib. No es necesario ajustar la dosis de Nexavar.

Características de la aplicación

Reacciones tóxicas de la piel

Las reacciones adversas frecuentes con sorafenib fueron reacciones cutáneas en las extremidades (síndrome plantar-pie) y erupción cutánea. A en la mayoría de los casos fueron de grado I y II según CTC (criterios generales de toxicidad) y aparecieron principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento con sorafenib. Para el tratamiento de las reacciones tóxicas de la piel, se puede utilizar la terapia sintomática local. Si es necesario, suspenda temporalmente el tratamiento y/o cambie la dosis de sorafenib o, en caso de reacciones cutáneas graves o persistentes, cancele la terapia con sorafenib (ver sección "Reacciones adversas").

Hipertensión arterial

Se observó una mayor incidencia de hipertensión arterial en pacientes tratados con sorafenib. La hipertensión arterial fue por lo general de leve a moderada, se presentó temprano en el curso del tratamiento y se trató con medicamentos antihipertensivos estándar. La presión arterial debe controlarse periódicamente y, si es necesario, con un aumento de la presión arterial, se debe prescribir una terapia antihipertensiva. En casos de hipertensión arterial grave o persistente o en caso de crisis hipertensivas, a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, se debe considerar la interrupción temporal o completa del tratamiento con sorafenib (ver sección "Reacciones adversas").

Aneurismas y disección arterial

El uso de inhibidores de VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede contribuir a la formación de aneurismas y/o disección arterial. Antes de empezar a tomar Nexav Sin embargo, este riesgo debe considerarse cuidadosamente en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

hipoglucemia

En pacientes tratados con sorafenib se observó una disminución de los niveles de glucosa plasmática, en algunos casos con clínica y necesidad de hospitalización por pérdida de conciencia. Si se desarrolla una hipoglucemia sintomática, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con sorafenib. En pacientes con diabetes mellitus, los niveles de glucosa en plasma deben controlarse periódicamente para evaluar la necesidad de cambiar la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Sangrado

Se observó una mayor incidencia de hemorragia arterial en pacientes tratados con sorafenib. Si ocurre algún sangrado que requiera atención médica, se recomienda considerar suspender temporalmente el tratamiento con sorafenib (ver "Reacciones adversas").

Isquemia y/o infarto de miocardio

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 1), la incidencia de eventos relacionados con el tratamiento de isquemia/infarto de miocardio fue mayor en el grupo de sorafenib (4,9%) en comparación con el grupo de placebo (0%). . En el estudio, se produjeron 3 casos de isquemia/infarto de miocardio a una tasa del 2,7% en el grupo de sorafenib en comparación con el 1,3% en el grupo de placebo. Pacientes con síndrome coronario agudo o infarto de miocardio reciente excluidos de estos estudios. Si se produce isquemia y/o infarto de miocardio, el tratamiento con sorafenib debe suspenderse temporal o permanentemente (ver sección "Reacciones adversas").

Prolongación del intervalo QT

Sorafenib puede provocar una prolongación del intervalo QT/QTc (ver sección "Propiedades farmacológicas"), lo que puede provocar un aumento del riesgo de arritmias ventriculares. Sorafenib debe usarse con precaución en pacientes con o en riesgo de prolongar el intervalo QT, p. , hipocalcemia o hipomagnesemia. Cuando se usa sorafenib en tales pacientes, es necesario controlar periódicamente el nivel de electrolitos en el plasma sanguíneo (magnesio, potasio, calcio).

Perforaciones del tracto gastrointestinal

El desarrollo de perforaciones del tracto gastrointestinal, como efecto secundario poco frecuente, se notificó en menos del 1% de los pacientes tratados con sorafenib. En algunos casos, no se asociaron a la presencia de un tumor intraabdominal. Si se producen perforaciones, se debe suspender el tratamiento con sorafenib (ver sección "Reacciones adversas").

Pacientes con insuficiencia hepática

No hay datos disponibles para pacientes con enfermedad hepática. insuficiencia de clase C (grave) según la clasificación de Child-Pugh. La exposición puede aumentar en pacientes con insuficiencia hepática, ya que sorafenib se excreta principalmente por vía hepática (ver las secciones "Posología y forma de administración" y "Propiedades farmacocinéticas").

Uso simultáneo con warfarina

Con el uso simultáneo de warfarina y sorafenib, en algunos pacientes se han notificado episodios infrecuentes de hemorragia o un aumento del índice internacional normalizado (INR). Con el uso simultáneo de warfarina y sorafenib, es necesario monitorear regularmente el tiempo de protrombina, MNV, observar episodios de sangrado clínico, si los hay (ver secciones "Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones" y "Reacciones adversas").

Complicaciones en la cicatrización de heridas.

No se han realizado estudios separados sobre el efecto de sorafenib en la cicatrización de heridas. Se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con sorafenib para intervenciones quirúrgicas mayores. El número de observaciones clínicas con respecto a la restauración de sorafenib después de la cirugía es insignificante. Por tanto, la decisión de reinstaurar el tratamiento farmacológico tras una cirugía mayor debe basarse en una evaluación clínica del período postoperatorio.

Pacientes de edad avanzada

Se han notificado casos de insuficiencia renal. El monitoreo debe llevarse a cabo funciones renales.

Interacciones con la drogas

Se recomienda precaución al utilizar sorafenib con compuestos metabolizadores/eliminadores predominantemente a través de UGT1A1 (p. ej., irinotecán) o UGT1A9 (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Se recomienda utilizar con precaución sorafenib y docetaxel (ver " Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción " ).

La administración simultánea de neomicina u otros antibióticos, que provoca una alteración significativa del equilibrio ecológico de la microflora gastrointestinal, puede provocar una disminución de la biodisponibilidad de sorafenib (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones”). . Se debe considerar el riesgo de disminución de las concentraciones de sorafenib antes de iniciar un ciclo de tratamiento con antibióticos.

Se ha notificado un aumento de la tasa de mortalidad en pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas cuando se utilizó sorafenib en combinación con agentes quimioterapéuticos que contienen platino. En dos ensayos aleatorizados de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas tratados con sorafenib además de carboplatino/paclitaxel, en general la supervivencia fue RR 1,81 (IC del 95%: 1,19; 2,74) y, además, antes del tratamiento con gemcitabina/cisplatino fue de 1,22 (IC del 95%: 0,82; 1,80). No existe un predominio de las causas individuales de mortalidad, pero se ha observado una mayor incidencia de insuficiencia respiratoria, hemorragia y reacciones adversas debidas a infecciones en pacientes tratados con sorafenib además de agentes quimioterapéuticos que contienen platino.

Advertencias para ciertas enfermedades

Cáncer diferenciado de tiroides (DTC)

Se aconseja al médico que evalúe cuidadosamente el pronóstico de cada paciente, teniendo en cuenta el tamaño máximo de los cambios patológicos (ver la sección "Propiedades farmacológicas"), los síntomas asociados con la enfermedad (ver la sección "Propiedades farmacológicas") y la tasa de progresión antes de iniciar la terapia. El estudio de sospechas de reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal o la reducción de la dosis de sorafenib. Durante el transcurso del estudio (consulte la sección Propiedades farmacológicas), el 37% de los sujetos suspendió el uso y el 35% tuvo una reducción de la dosis en el primer ciclo de terapia con sorafenib. La reducción de la dosis ha tenido cierto éxito en la reducción de la gravedad de las reacciones adversas. Por tanto, se recomienda una reevaluación de la relación riesgo/beneficio de sorafenib, teniendo en cuenta la actividad antitumoral y la tolerabilidad.

Sangrado en DTC

Los pacientes con DTC deben someterse a localización antes de iniciar la terapia con sorafenib. esta terapia de infiltración traqueal, bronquial y esofágica debido al riesgo potencial de sangrado.

Hipocalcemia en DTC

Se recomienda un control cuidadoso de los niveles de calcio en plasma cuando se usa sorafenib en pacientes con CDT. En estudios clínicos, se observó hipocalcemia con mayor frecuencia y gravedad en pacientes con CDT, especialmente en pacientes con antecedentes de hipoparatiroidismo, en comparación con pacientes con carcinoma hepatocelular o de células renales. Se observó hipocalcemia de grado III y IV en el 6,8% y el 3,4% de los pacientes con CDT que recibieron tratamiento con sorafenib (ver sección "Reacciones adversas"). La hipocalcemia severa debe corregirse para prevenir complicaciones como la prolongación del intervalo QT o torsades de pointes (ver la sección de prolongación del intervalo QT).

Supresión de la hormona estimulante de la tiroides en DTC

Durante el estudio, los pacientes tratados con sorafenib tenían niveles basales de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de menos de 0,5 mU/L. En pacientes con CDT tratados con sorafenib, se recomienda monitorizar los niveles de TSH.

Carcinoma de células renales

Los pacientes de alto riesgo según el grupo pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) no fueron incluidos en el ensayo clínico fase III de carcinoma de células renales (estudio 1 en el apartado "Propiedades farmacológicas") y beneficio/ proporción de pacientes el artículo no fue calificado.

excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por mililitro, lo que significa que prácticamente no contiene sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

El embarazo

No hay datos sobre el uso de sorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción, incluido el desarrollo de malformaciones (consulte la sección "Propiedades farmacológicas"). En estudios con ratas, sorafenib y sus metabolitos atravesaron la placenta; Se espera que sorafenib cause efectos adversos en el feto.

Sorafenib no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario y después de una cuidadosa consideración de las necesidades maternas y los riesgos para el feto.

Las mujeres en edad reproductiva deben ser conscientes de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces mientras reciben sorafenib.

Lactancia

No se sabe si sorafenib se excreta en la leche materna humana. En estudios con animales, sorafenib y sus metabolitos se excretaron en la leche. Dado que sorafenib puede afectar negativamente al crecimiento y desarrollo de los lactantes (ver sección "Propiedades farmacológicas"), se debe considerar la interrupción de la lactancia durante el tratamiento con sorafenib.

Fertilidad

Los resultados de los estudios en animales indican que sorafenib puede reducir la fertilidad en mujeres y hombres (ver sección "Farmacologicos propiedades").

Anticoncepción

Mujeres. El uso del medicamento Nexavar puede causar efectos dañinos en el feto cuando lo usan mujeres embarazadas. Las mujeres en edad reproductiva deben ser conscientes de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento farmacológico y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de Nexavar.

Hombres. Con base en datos de genotoxicidad y datos de estudios de reproducción en animales, los hombres cuyas parejas son mujeres en edad reproductiva o embarazadas deben ser conscientes de la necesidad de usar métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con medicamentos y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de Nexavar.

La capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar otros mecanismos.

No se ha estudiado el efecto de sorafenib sobre la velocidad de reacción al conducir u operar otros mecanismos. No se han notificado casos de sorafenib que afecten la velocidad de reacción durante la conducción o el funcionamiento de otros mecanismos.

Dosificación y administración

El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Dosis

La dosis diaria recomendada para adultos es de 400 mg (dos comprimidos de 200 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 800 mg).

El curso del tratamiento debe continuarse hasta ojo marcada eficacia clínica del fármaco o antes de la aparición de reacciones tóxicas graves.

Ajuste de dosis

El estudio de sospechas de reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de sorafenib.

Si es necesario reducir la dosis durante el tratamiento de CHC y RCC, la dosis de Nexavar puede reducirse a 2 comprimidos de 200 mg de sorafenib 1 vez al día (ver sección "Características de uso").

Si es necesaria una reducción de la dosis durante el tratamiento con DTC, la dosis de Nexavar puede reducirse a 600 mg de sorafenib al día en dosis divididas (2 comprimidos de 200 mg y 1 comprimido de 200 mg administrados con 12 horas de diferencia).

Si es necesaria una mayor reducción de la dosis, la dosis de Nexavar puede reducirse a 400 mg de sorafenib por día en dosis divididas (dos tabletas de 200 mg con 12 horas de diferencia). Si es necesario, es posible una reducción adicional de la dosis a 1 tableta de 200 mg / día. Después de una disminución en la gravedad de las reacciones adversas no hematológicas, se puede aumentar la dosis de Nexavar.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (pacientes mayores de 65 años).

insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No hay datos para pacientes que requieren diálisis (ver sección "Propiedades farmacocinéticas").

Se recomienda monitorear el balance líquidos y electrolitos en pacientes con disfunción renal.

insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh clase A o B (leve o moderada). No hay datos sobre pacientes con insuficiencia hepática clase C (grave) según la clasificación de Child-Pugh (ver secciones "Características del uso" y "Propiedades farmacocinéticas").

Modo de aplicación

Para uso oral

Se recomienda tomar sorafenib sin alimentos o con una comida baja/media en grasas. Si el paciente tiene la intención de comer una comida rica en grasas, la tableta de sorafenib debe tomarse al menos 1 hora antes de una comida o 2 horas después de una comida. El comprimido debe tomarse con un vaso de agua.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Nexavar en niños. Datos no disponibles.

Sobredosis

No existe una terapia específica para la sobredosis de sorafenib.

La dosis más alta clínicamente estudiada de sorafenib es de 800 mg dos veces al día. Las reacciones adversas observadas con esta dosis fueron principalmente diarrea y reacciones cutáneas. Si se sospecha una sobredosis, se debe suspender sorafenib y, si es necesario, se debe iniciar una terapia sintomática.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más importantes fueron infarto de miocardio/isque mia, perforación del tracto gastrointestinal, hepatitis inducida por fármacos, sangrado, hipertensión arterial/crisis hipertensiva.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea, fatiga, infecciones, alopecia, síndrome mano-pie (correspondiente al síndrome de eritrodisestesia mano-pie según la clasificación MedDRA) y erupción cutánea.

Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos multicéntricos o en el período posterior al registro se muestran en la Tabla 2 por sistemas de órganos (según la clasificación MedDRA) y frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy a menudo (≥1/10), a menudo (≥1/100 a <1/10), con poca frecuencia (≥1/1000 a <1/100), rara vez (≥1/10000 a < 1/10 1000), desconocido (no se puede determinar a partir de los datos disponibles).

En cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas que se observaron durante los ensayos clínicos multicéntricos o el período posterior al registro

* Las reacciones adversas pueden ser potencialmente mortales o fatales. Dichos fenómenos se observaron con poca frecuencia o con una frecuencia más baja que con poca frecuencia.

** El síndrome de manos y pies corresponde al síndrome de eritrodisestesia de manos y pies según la clasificación MedDRA.

° Observado en el período posterior al registro.

Descripción de las reacciones adversas individuales

Insuficiencia cardíaca congestiva

En estudios clínicos, se notificó insuficiencia cardíaca congestiva como reacción adversa en el 1,9% de los pacientes tratados con sorafenib (N=2276). En el estudio 11213 (RCF), se produjeron reacciones adversas sugestivas de insuficiencia cardíaca congestiva en el 1,7% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0,7% de los pacientes tratados con placebo. En el estudio 100554 (HCC), estas reacciones adversas ocurrieron en el 0,99% de los pacientes tratados Nexavar comprar con sorafenib y en el 1,1% de los pacientes tratados con placebo.

Información adicional sobre grupos de pacientes individuales

En estudios clínicos, reacciones adversas seleccionadas como síndrome mano-pie, diarrea, alopecia, pérdida de peso, hipertensión arterial, hipocalcemia y queratoacantoma/cáncer de piel de células escamosas se observaron con mayor frecuencia en pacientes con cáncer tiroideo diferenciado en comparación con pacientes con cáncer renal. Carcinoma de células o carcinoma hepatocelular.

Resultados de laboratorio anormales en pacientes con HCC (estudio 3) y PCD (estudio 1)

Muy a menudo hubo un aumento en el nivel de lipasa y amilasa. Se observaron elevaciones de amilasa de grado III y IV en la CTSAE en el 11% y el 9% de los pacientes con sorafenib en el Estudio 1 (RCC) y el Estudio 3 (HCC) en comparación con el 7% y el 9% de los pacientes en el grupo de placebo. Se observó un aumento en los niveles de amilasa de grado III y IV de CTSAE en el 1% y el 2% de los pacientes del grupo de sorafenib en los estudios 1 y 3 en comparación con el 3% de los pacientes del grupo de placebo. Ocurrió pancreatitis en 2 de 451 pacientes tratados con sorafenib (CTSAE Grado IV) en el Estudio 1, 1 de 279 pacientes que recibieron sorafenib en el Estudio 3 (CTCAE Grado II) y 1 de 45 placebos en el Estudio 1 (II grado según STSAE) .

La hipofosfatemia fue un trastorno muy común, que ocurrió en el 45% y el 35% de los pacientes tratados con sorafenib en comparación con el 12% y el 11% de los pacientes tratados con placebo en el estudio. Estudio 1 y Estudio 3. La hipofosfatemia de grado III CTSAE (1-2 mg/dL) en el Estudio 1 ocurrió en el 13% de los pacientes del grupo de sorafenib y en el 3% de los pacientes del grupo de placebo, en el Estudio 3 ocurrió en el 11% de pacientes en el grupo de sorafenib y en el 2% de los pacientes en el grupo de placebo. No se informaron casos de hipofosfatemia de grado IV CTSAE (<1 mg/dL) en los grupos de sorafenib o placebo en el Estudio 1. El Estudio 3 informó un caso en el grupo de placebo. Se desconoce el mecanismo de desarrollo de la hipofosfatemia asociada con el uso de sorafenib.

≥5% de los pacientes en el brazo de sorafenib tenían linfopenia y neutropenia de grado III o IV de CTSAE.

Se observó hipopotasemia en el 12% y el 26,5% de los pacientes del grupo de sorafenib en comparación con el 7,5% y el 14,8% de los pacientes que recibieron placebo en el Estudio 1 y el Estudio 3. En la mayoría de los casos, la hipopotasemia fue leve (grado I y II según STSAE). Se produjo hipopotasemia de grado III Nexavar España (6,0–7,0 mg/dl) en el 1,1% y el 1,8% de los pacientes del grupo de sorafenib y en el 0,2% y el 1,1% de los pacientes del grupo de placebo. Se produjo hipopotasemia de grado IV (< 6,0 mg/dl) en el 1,1% y el 0,4% de los pacientes del grupo de sorafenib y en el 0,5% y el 0% de los pacientes del grupo de placebo en el Estudio 1 y el Estudio 3. asociada con el uso de sorafenib es desconocido.

En los estudios 1 y 3 se observó una disminución de los niveles de potasio en el 5,4% y el 9,5% de los pacientes del grupo de sorafenib y en el 0,7% y el 5,9% de los pacientes del grupo placebo. En la mayoría de los casos, la hipopotasemia fue de carácter leve (grado 1 según la STSAE). En estos estudios, se produjo hipopotasemia de grado III en el 1,1% y el 0,4% de los pacientes del grupo de sorafenib y en el 0,2% y el 0,7% de los pacientes del grupo de placebo. No hay informes de casos de hipopotasemia grado IV.

Resultados de laboratorio anormales en pacientes con DTC (Estudio 5)

Se observó hipopotasemia en el 35,7% de los pacientes del grupo de sorafenib en comparación con el 11,0% de los pacientes que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, la hipopotasemia fue leve. Se observó hipopotasemia de grado III en el 6,8% de los pacientes del grupo de sorafenib y en el 1,9%. Se observó hipopotasemia de grado IV en el 3,4% de los pacientes del grupo de sorafenib y en el 1,0% de los pacientes del grupo de placebo. Otras anormalidades de laboratorio clínicamente significativas observadas en el Estudio 5 se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3 Resultados de laboratorio anormales en pacientes con DTC (estudio 5)

* Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTAE), versión 3.0.

** Se desconoce el mecanismo de la hipofosfatemia asociada a sorafenib.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de sospechas de reacciones adversas durante la vigilancia posterior a la comercialización es muy importante. Esto permite controlar la relación beneficio/riesgo del uso de medicamentos. Los profesionales de la salud deben informar las sospechas de reacciones adversas.

Consumir preferentemente antes del

3 años.

Condiciones de almacenaje

Conservar a temperatura no superior a 25°C, fuera del alcance de los niños.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Paquete

Comprimidos recubiertos con película, 200 mg. 28 comprimidos en un blister. 4 ampollas en una caja de cartón.

Categoría de vacaciones

Por prescripción médica.

Fabricante

Bayer AG;

Bayer Healthcare Manufacturing S.R.L.

Ubicación del fabricante y su dirección del lugar de sus actividades.

Kaiser-Wil Helm-Alee, 51368 Leverkusen, Alemania;

Via Delle Groane, 126–20024, Garbagnate Milanese, Italia.