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LEFLUTAB

Compuesto

ingrediente activo: leflunomida;

1 comprimido recubierto contiene 10 mg o 20 mg de leflunomida;

excipientes: lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, ácido tartárico, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, lecitina, goma xantana.

Forma de dosificación

Tabletas recubiertas.

Propiedades físicas y químicas básicas:

Leflutab 10 mg: comprimidos recubiertos con película blancos o casi blancos, redondos, biconvexos th;

Leflutab 20 mg: comprimidos recubiertos con película, redondos, biconvexos, blancos o casi blancos, con una muesca en un lado.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes inmunosupresores selectivos.

Código ATC L04A A13.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica.

La leflunomida es un fármaco básico para el tratamiento de la artritis reumatoide, que posee propiedades antiproliferativas. La leflunomida ha demostrado ser eficaz en modelos de artritis y otras enfermedades autoinmunes y en trasplante, principalmente cuando se administra durante la fase de sensibilización. Exhibe propiedades inmunomoduladoras/inmunosupresoras, actúa como un agente antiproliferativo y exhibe propiedades antiinflamatorias. La leflunomida muestra el mejor efecto protector en modelos de enfermedades autoinmunes cuando se usa en la fase temprana de la enfermedad. In vivo, se metaboliza rápida y casi completamente a A771726, que muestra actividad in vitro y se cree que es responsable del efecto terapéutico.

A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe la enzima deshidroorotato deshidrogenasa en humanos y exhibe actividad antiproliferativa.

Farmacocinética.

La leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo A771726 durante el metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y en el hígado. En estudios con la administración de leflunomida 14C marcada, tres personas sanas En voluntarios, no se detectó leflunomida sin cambios en plasma, orina o heces. En otros estudios, a veces se detectó leflunomida inalterada en plasma en concentraciones bajas (ng/mL). El único metabolito marcado que se mostró en plasma fue A771726. Este metabolito es casi totalmente responsable de la actividad de Leflutab in vivo .

Los datos de excreción de estudios que utilizan leflunomida marcada con 14C indican que se absorbe menos del 82-95% del fármaco. El período para alcanzar la concentración máxima de A771726 en plasma es bastante variable; los niveles plasmáticos máximos se pueden alcanzar entre 1 y 24 horas después de una dosis única del fármaco. La leflunomida se puede tomar con alimentos, ya que el grado de absorción es comparable cuando se toma con el estómago vacío y después de una comida. Debido a la larga vida media de A771726 (aproximadamente 2 semanas) en estudios clínicos, se usó una dosis de saturación de 100 mg para A771726 dentro de los 3 días para asegurar una fase de meseta rápida para A771726. Se ha encontrado que la duración del período de alcanzar la fase de meseta para la concentración del fármaco en plasma sin el uso de una dosis de saturación puede ser de aproximadamente 2 meses. En estudios de dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales para cualquier dosis entre 5 y 25 mg. Durante estos estudios, el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado con el final administración de A771726 en plasma y una dosis diaria de leflunomida. Con una dosis de 20 mg/día, la concentración plasmática media de A771726 en la fase de meseta es de 35 μg/ml. En la fase de meseta, los niveles plasmáticos acumulados son de 33 a 35 veces más altos que con una sola dosis.

En el plasma humano, A771726 se une ampliamente a una proteína (albúmina). La fracción no unida A771726 es de aproximadamente 0,62%. La unión de A771726 es lineal en todo el rango de concentraciones terapéuticas. Se ha demostrado una unión algo reducida y más variable de A771726 en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La unión extensa a proteínas de A771726 puede desplazar a otros fármacos altamente unidos a proteínas. Los estudios de interacción de unión a proteínas plasmáticas in vitro utilizando warfarina en concentraciones clínicamente relevantes no revelaron dicha interacción. Estudios similares han demostrado que el ibuprofeno y el diclofenaco no reemplazan a A771726, aunque como fracción libre A771726 aumenta 2-3 veces en presencia de tolbutamida. A771726 reemplazó al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, Arava precio pero el nivel de fracciones libres de estos medicamentos aumentó solo en un 10-50%. No hay evidencia de la importancia clínica de estos efectos. De acuerdo con la extensa unión a proteínas de A771726, su volumen aparente de distribución es bajo (alrededor de 11 L). Absorbido predominantemente no registrado por los eritrocitos.

La leflunomida se metaboliza a metabolitos primarios (A771726) y una gran cantidad de metabolitos menores, incluido TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de leflunomida a A771726 y el posterior metabolismo de A771726 no están controlados por una sola enzima y ocurren en fracciones de células microsomales y citosólicas. Los estudios de interacción con cimetidina (un inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (un inductor no específico del citocromo P450) muestran que las enzimas CYP in vivo solo están involucradas marginalmente en el metabolismo de la leflunomida.

La eliminación de A771726 es lenta y tiene un aclaramiento claro de aproximadamente 31 ml/hora. La vida media de eliminación en pacientes es de aproximadamente 2 semanas. Después de una dosis marcada de leflunomida, el marcador radiactivo se excretó por igual en las heces, probablemente a través de la excreción biliar, y en la orina. A771726 se encontró en la orina y las heces 36 días después de la administración de una sola droga. Los principales metabolitos urinarios fueron glucurónidos, derivados de la leflunomida (principalmente en muestras de 0 a 24 horas) y el derivado del ácido oxanílico A771726. El componente principal que está presente en las heces es A771726. La administración oral de suspensión de carbón activado o colestiramina a pacientes acelera y aumenta significativamente la eliminación de A771726 y reduce su concentración plasmática. Se cree que tal efecto Se logra a través del mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o interrupción de la utilización en el intestino delgado e hígado.

Características Clínicas

Indicaciones

  • Tratamiento con un agente antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) en la fase activa de la artritis reumatoide en adultos.
  • Forma activa de artritis psoriásica.

El tratamiento reciente o simultáneo con FARME hepatotóxicos o hematotóxicos (p. ej., metotrexato) aumenta el riesgo de reacciones adversas graves. Por lo tanto, la decisión de iniciar el tratamiento con leflunomida debe sopesarse cuidadosamente, teniendo en cuenta la relación riesgo/beneficio.

Además, el cambio de leflunomida a otro FARME sin más procedimiento de retirada (ver sección "Peculiaridades de uso") también aumenta el riesgo de reacciones adversas graves incluso después de un largo tiempo después de dicha transición.

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al principio activo (especialmente en presencia de antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme), al principal metabolito activo teriflunomida o a alguno de los excipientes del fármaco.
  • Hipersensibilidad al maní, soya.
  • Deterioro de la función hepática.
  • Estados severos de inmunodeficiencia (incluido el SIDA).
  • Disfunción grave de la médula ósea, anemia grave, leucopenia, neutropenia o trombosis itopenia debida a otras causas (excepto artritis reumatoide o psoriásica).
  • infecciones graves.
  • Insuficiencia renal de moderada a grave debido a la experiencia insuficiente con leflunomida en este grupo de pacientes.
  • Hipoproteinemia grave, incluido el síndrome nefrótico.
  • El fármaco está contraindicado en mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con leflunomida y después del tratamiento hasta que el nivel plasmático del metabolito activo sea superior a 0,02 mg/l.
  • Es necesario excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento con leflunomida.
  • período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los datos dados de interacción con otros medicamentos son típicos solo para pacientes adultos.

Se puede observar un aumento de los efectos secundarios en caso de uso reciente o concomitante de medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos, así como cuando los medicamentos se usan después del tratamiento con leflunomida sin tener en cuenta el período requerido para la eliminación completa del medicamento del cuerpo. Por lo tanto, en la fase inicial después de la transferencia, se recomienda monitorear cuidadosamente el nivel de enzimas hepáticas y los parámetros hematológicos.

metotrexato.

En un pequeño estudio (n = 30) con el uso concomitante de leflunomida (en una dosis de 10 a 20 mg por día) con metotrexato (a una dosis de 10 a 25 mg por semana), se observó un aumento de las enzimas hepáticas de 2 a 3 veces en 5 de 30 pacientes. Los niveles elevados de enzimas volvieron a la normalidad en 2 participantes con el uso continuado de ambos agentes y en Arava comprar 3 después de la interrupción de la leflunomida. En otros 5 pacientes se observó un aumento de más de 3 veces. En total, también volvió a la normalidad: 2 pacientes continuaron tomando ambos medicamentos y 3 dejaron de tomar leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide, no hubo interacción farmacocinética entre leflunomida (10 a 20 mg por día) y metotrexato (10 a 25 mg por semana).

Vacunación.

No se dispone de datos sobre la eficacia y seguridad de la vacunación durante el tratamiento con leflunomida. A pesar de esto, no se recomienda la vacunación con vacunas atenuadas. Cuando se planifique la vacunación con una vacuna viva atenuada después de suspender el tratamiento con Leflutab, se debe tener en cuenta que la vida media de la leflunomida es bastante larga.

Warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos.

Ha habido casos de un aumento en el tiempo de protrombina al tomar leflunomida con warfarina. Se ha observado una interacción farmacocinética con warfarina con A771726 en un estudio clínico. Por lo tanto, cuando se toma concomitantemente con warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos, se recomienda un control cuidadoso y un control de la razón internacional normalizada (MHO).

AINE/corticosteroides.

Si el paciente ya está recibiendo antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o corticoides, se puede prolongar su uso tras el inicio de leflunomida.

Efecto de otros medicamentos sobre la leflunomida

Colestiramina o polvo de carbón activado.

A los pacientes que reciben leflunomida no se les debe administrar colestiramina o polvo de carbón activado, ya que esto provoca una disminución rápida y significativa de las concentraciones plasmáticas de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida). Se cree que el mecanismo de este proceso es la interrupción de la utilización en el intestino delgado y el hígado y/o diálisis gastrointestinal A771726.

Inhibidores e inductores del citocromo P450.

Algunos estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 y 3A4 está involucrado en el metabolismo de la leflunomida.

Los estudios de interacción con cimetidina (un inhibidor no específico del citocromo P450) in vivo no revelaron una interacción significativa.

Después de la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a pacientes que recibieron dosis múltiples de rifampicina (un inductor no específico del citocromo P450), los niveles máximos de A771726 aumentaron aproximadamente un 40%, mientras que el valor del AUC no cambió significativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.

Efecto de la leflunomida sobre otros medicamentos

Anticonceptivos orales.

En el estudio, en en el que se administró leflunomida a voluntarias sanas junto con anticonceptivos orales trifásicos que contenían 30 μg de etinilestradiol, no se observó una disminución en el efecto anticonceptivo de los comprimidos y la farmacocinética de A771726 estuvo completamente dentro del rango prescrito. La interacción farmacocinética con anticonceptivos orales se observó en el ejemplo de A771726.

Se han realizado estudios de interacción farmacocinética y farmacodinámica con A771726 (el principal metabolito activo de la leflunomida). Debido a que tales interacciones farmacológicas no se pueden descartar cuando se toma leflunomida en las dosis recomendadas, se deben considerar los siguientes hallazgos de investigación y recomendaciones cuando se usa leflunomida.

Efecto sobre repaglinida (sustrato CYP2C8).

Hubo un aumento en la media deCmax y AUC de repaglinida (1,7 y 2,4 veces, respectivamente) después de dosis repetidas de A771726. Por lo tanto, se puede suponer que A771726 es un inhibidor de CYP2C8 in vivo . Se recomienda controlar el estado de los pacientes que toman medicamentos metabolizados por CYP2C8, en particular repaglinida, paclitaxel, pioglitazona o rosiglitazona, ya que pueden tener un efecto más pronunciado.

Efecto sobre la cafeína (sustrato CYP1A2).

Las dosis repetidas de A771726 redujeronla Cmax y el AUC medios de la cafeína (sustrato de CYP1A2) en un 18% y un 55%, respectivamente. entonces un 771726 puede ser un inductor débil de CYP1A2 in vivo. Por lo tanto, los medicamentos que son metabolizados por CYP1A2 (como duloxetina, alosetrón, teofilina y tizanidina) deben usarse con precaución ya que su eficacia puede verse reducida.

Efecto del polipéptido 3 de transporte de aniones orgánicos (OATP 3) sobre sustratos.

Cefaclor mostró un aumento en la mediade Cmax y AUC (1,43-1,54 veces, respectivamente) después de dosis repetidas de A771726. Por lo tanto, se puede suponer que A771726 es un inhibidor de OATP 3 in vivo . Por lo tanto, cuando se usa simultáneamente con sustratos de OATP 3 como cefaclor, bencilpenicilina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina, se recomienda precaución.

Influencia sobre sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama BCRP y/o polipéptido transportador de aniones orgánicos B1 y B3 (OATP P1B1/B3).

Hubo un aumento en la mediade Cmax y AUC de rosuvastatina (2,65-2,51 veces, respectivamente) después de dosis repetidas de A771726. Sin embargo, no hubo un efecto claro de un aumento en la concentración plasmática de rosuvastatina sobre la actividad de la HMG-CoA reductasa. Cuando se toman simultáneamente, la dosis diaria de rosuvastatina no debe exceder los 10 mg. Si se usan otros sustratos de proteínas resistentes al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) (p. ej., metotrexato, topotecán, sulfasalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) y Los sustratos de OATP, especialmente los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (como simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) también deben tener cuidado. Se recomienda el control regular de los pacientes para detectar oportunamente síntomas de exposición excesiva a estos medicamentos y, si es necesario, reducir la dosis de estos medicamentos.

Efecto sobre los anticonceptivos orales (0,03 mg de etinilestradiol y 0,15 mg de levonorgestrel).

Hubo un aumento en la mediade Cmax y AUC0-24 de etinilestradiol (1,58 y 1,54 veces, respectivamente) y levonorgestrel (1,33 y 1,41 veces, respectivamente) después de dosis repetidas de A771726. Aunque no se considera que esta interacción afecte adversamente la efectividad de los anticonceptivos, se debe considerar el tipo de anticonceptivo oral.

Efecto sobre la warfarina.

Las dosis repetidas de A771726 no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de la S-warfarina, lo que indica que A771726 no es un inhibidor ni un inductor de CYP2C9. Sin embargo, se observó una disminución del 25% en el INR máximo cuando se coadministró A771726 con warfarina en comparación con warfarina sola. Por lo tanto, cuando se toman concomitantemente con warfarina, se recomienda una cuidadosa monitorización y control de MHO.

Características de la aplicación.

Tratamiento reciente o concomitante con FARME hepatotóxicos o hematotóxicos (p. ej., metotrex atom) puede aumentar el riesgo de desarrollar reacciones adversas graves, por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, es necesario considerar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio.

Además, cambiar a un paciente de leflunomida a otro DMARD sin un período de lavado después del tratamiento con leflunomida también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves, incluso mucho después del cambio.

El metabolito activo de la leflunomida, A771726, tiene una vida media larga, normalmente de 1 a 4 semanas. Pueden ocurrir efectos secundarios graves (p. ej., hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, como se indica a continuación) incluso después de interrumpir el tratamiento con leflunomida. Por lo tanto, si se observa dicha toxicidad, o si existe alguna otra razón que requiera una eliminación rápida de A771726 del cuerpo, se debe realizar un procedimiento de lavado. Si existe una necesidad clínica, se puede repetir el procedimiento de lavado.

Los procedimientos de retiro y otras acciones recomendadas en caso de un embarazo deseado o no deseado se proporcionan en la sección Embarazo.

Las reacciones de un hígado.

Se han notificado casos raros de lesión hepática grave, incluidos casos mortales, con el tratamiento con leflunomida. La mayoría de los casos ocurrieron dentro de los primeros 6 meses de tratamiento. A menudo hubo tratamiento simultáneo con otras drogas hepatotóxicas. Se considera adecuado vigilar el estricto cumplimiento recomendaciones

Los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (o glutamopiruvato transaminasa sérica (SGPT)) deben controlarse antes de comenzar con leflunomida, durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces, con la misma regularidad que un hemograma completo (1 vez cada 2 semanas). ).

Con un aumento en el nivel de ALT (SHPT) 2-3 veces el límite superior normal, se debe considerar y controlar semanalmente una reducción de la dosis a 10 mg. Si continúa un aumento de ALT (SGPT) de más de 2 veces el límite superior normal, o si hay un aumento en el nivel de ALT de más de 3 veces el límite superior normal, entonces se debe suspender la leflunomida y se debe iniciar el procedimiento de eliminación. ser iniciado

Se recomienda continuar con el control de las enzimas hepáticas después de interrumpir el tratamiento con leflunomida hasta que los niveles de enzimas hepáticas vuelvan a la normalidad.

Debido a la posible aparición de efectos hepatotóxicos adicionales, se recomienda evitar el alcohol durante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida A771726 se une en gran medida a las proteínas y se excreta por el metabolismo hepático y la secreción de bilis, se espera un aumento en el nivel plasmático de A771726 en pacientes con hipoproteinemia. Leflutab está contraindicado en pacientes con hipoproteinemia grave o insuficiencia hepática.

reacciones hematológicas.

Junto con tu control Los niveles de ALT (SGPT) deben llevarse a cabo un hemograma completo detallado, incluida la determinación del recuento de leucocitos y el recuento de plaquetas antes del tratamiento con leflunomida, así como cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces.

Los pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistentes, así como los pacientes con deterioro de la función de la médula ósea o con riesgo de desarrollar supresión de la médula ósea, tienen una mayor incidencia de trastornos hematológicos. Si ocurren estos efectos, se debe considerar un procedimiento de lavado para reducir los niveles plasmáticos de A771726.

En caso de reacciones hematológicas severas, incluyendo pancitopenia, se debe suspender el uso de Leflutab y cualquier otro tratamiento mielosupresor concomitante e iniciar el procedimiento de eliminación de leflunomida.

Combinación con otros tratamientos.

El uso concomitante de leflunomida con medicamentos antipalúdicos utilizados para tratar el reumatismo (p. ej., clorquinolonas, hidroxicloroquinolonas), preparaciones de oro administradas por vía oral o intramuscular, D-penicilamina, azatioprina y otros medicamentos inmunosupresores, incluidos los inhibidores del α-TNF, aún no se ha estudiado en ensayos aleatorios (con la excepción del uso con metotrexato). Se desconoce el riesgo asociado con la terapia combinada, en particular con el tratamiento a largo plazo. Debido a que esta terapia puede conducir a a la toxicidad acumulativa o incluso sinérgica (p. ej., hepatotoxicidad o hematotoxicidad), no se recomienda la combinación con otro FARME (p. ej., metotrexato).

No se recomienda el uso simultáneo de leflunomida con teriflunomida, ya que la leflunomida es un derivado de la teriflunomida.

Cambio a otros tratamientos.

Dado que la leflunomida permanece en el cuerpo durante mucho tiempo, cambiar a otro DMARD (p. ej., metotrexato) sin un procedimiento de abstinencia (ver a continuación) puede aumentar la probabilidad de riesgos adicionales (es decir, interacción cinética, efectos tóxicos) incluso mucho después del cambio.

Además, el tratamiento reciente con fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos (p. ej., metotrexato) puede aumentar los efectos secundarios. Por lo tanto, la decisión de iniciar el tratamiento con leflunomida debe sopesarse cuidadosamente frente a los aspectos de beneficio/riesgo, y se recomienda una estrecha vigilancia en la etapa inicial después del cambio.

Reacciones de la piel.

En caso de estomatitis ulcerativa, se debe suspender el uso de leflunomida.

En casos aislados, se han notificado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones farmacológicas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas en pacientes tratados con leflunomida. Inmediatamente después de la aparición de reacciones de la piel y/o mucosas que provoquen sospecha del desarrollo de reacciones graves, el uso de Leflutab y cualquier otro tratamiento que pueda causar tales reacciones en la piel, es necesario detener e inmediatamente comenzar el procedimiento de lavado con leflunomida. En tales casos, es necesario realizar un lavado completo. Si se producen estas reacciones cutáneas, está contraindicada la administración repetida de leflunomida.

Se han notificado casos de psoriasis pustulosa o exacerbación de la psoriasis en pacientes tratados con leflunomida. La decisión de suspender el tratamiento se toma teniendo en cuenta la enfermedad y el historial médico del paciente.

enfermedades infecciosas.

Se sabe que fármacos similares a la leflunomida en sus propiedades inmunosupresoras pueden hacer que los pacientes sean más vulnerables a las infecciones, incluidas las causadas por patógenos oportunistas. El curso de las infecciones puede barato Arava ser más grave, por lo que necesitan un tratamiento temprano y potente. Si se desarrolla una infección grave no controlada, se debe interrumpir el tratamiento con leflunomida e iniciar el procedimiento de lavado como se describe anteriormente.

Ha habido informes de casos aislados de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes que recibieron leflunomida entre otros fármacos inmunosupresores.

Se debe evaluar a todos los pacientes para determinar el riesgo de desarrollar TB activa o inactiva (latente) antes de comenzar el tratamiento, de acuerdo con los requisitos locales. Esto puede incluir tomar un historial médico, determinar si hay un exposición positiva a un patógeno de tuberculosis, detección adecuada, en particular radiografías de pulmón, pruebas de tuberculina, ensayo de liberación de interferón-γ. Se debe recordar a los pacientes el riesgo de falsos negativos en las pruebas cutáneas de la tuberculina, especialmente en pacientes inmunocomprometidos o en estado crítico. Los pacientes con antecedentes de tuberculosis deben ser monitoreados cuidadosamente debido a la posibilidad de reactivación de la infección.

Reacciones del sistema respiratorio.

Se ha informado enfermedad pulmonar intersticial con la terapia con leflunomida, al igual que casos raros de hipertensión pulmonar. El riesgo de la enfermedad aumenta si el paciente tiene antecedentes de proceso pulmonar intersticial. Durante el tratamiento, puede ocurrir un inicio agudo de enfermedad pulmonar intersticial con un posible desenlace fatal. Los síntomas pulmonares como tos y dificultad para respirar pueden ser motivo para interrumpir el tratamiento y realizar una investigación más adecuada.

Neuropatía periférica

Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes que toman leflunomida. La condición de la mayoría de los pacientes mejoró después de la suspensión del fármaco. Sin embargo, hubo una gran variabilidad en el estado de los pacientes al final, desde la ausencia de neuropatía en algunos pacientes hasta la presencia de síntomas persistentes en algunos. La edad mayor de 60 años, el tratamiento concomitante con agentes neurotóxicos y la diabetes pueden aumentar el riesgo de Neuropatía checa. Si un paciente desarrolla neuropatía periférica mientras toma leflunomida, se debe considerar suspender el medicamento y realizar un procedimiento de eliminación.

Presion arterial.

Se debe controlar la presión arterial antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y periódicamente durante el tratamiento.

Colitis.

Se ha notificado colitis, incluida la colitis microscópica, en pacientes que reciben leflunomida. Se deben realizar procedimientos de diagnóstico apropiados en pacientes que reciben leflunomida que tienen diarrea crónica de origen desconocido.

Reproducción (recomendaciones para hombres).

Los pacientes varones deben ser conscientes de la posibilidad de efectos tóxicos en el feto por su parte, por lo que se les debe proporcionar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con leflunomida.

No hay datos especiales sobre el riesgo de efectos tóxicos en el feto de los hombres. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales destinados a evaluar este riesgo específico. Para minimizar cualquier posible riesgo, los hombres que deseen ser padres deben considerar suspender la leflunomida y prescribir colestiramina 8 g 3 veces al día durante 11 días o 50 g de carbón activado en polvo 4 veces al día durante 11 días.

En cualquier caso, primero se determina la concentración de A771726 en el plasma sanguíneo. Después de eso, la concentración de A771726 en el plasma sanguíneo debe volver a determinarse después de al menos 14 días. ESL y ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l, y tras un periodo de espera de al menos 3 meses, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.

Procedimiento de retiro.

Aplicar colestiramina a dosis de 8 g 3 veces al Arava España día o 50 g de carbón activado en polvo 4 veces al día. La duración de la eliminación completa, por regla general, es de 11 días. La duración puede variar según los parámetros clínicos o de laboratorio.

Lactosa.

Leflutab contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben utilizar este medicamento.

Lecitina de soya.

Leflutab contiene lecitina de soja. Los pacientes con hipersensibilidad al maní o la soya no deben usar Leflutab.

Influencia en la determinación del nivel de calcio ionizado.

La medición de los niveles de calcio ionizado puede mostrar erróneamente valores bajos durante el tratamiento con leflunomida y/o triflunomida (el metabolito activo de la leflunomida) según el tipo de analizador de calcio ionizado (p. ej., analizador de gases en sangre) utilizado. Por lo tanto, la validez de los niveles reducidos observados de calcio ionizado debe cuestionarse en pacientes tratados con leflunomida o triflunomida. En caso de resultados de medición dudosos, se recomienda determinar el concentración sérica total de calcio con albúmina.

Uso durante el embarazo o la lactancia

El embarazo

Es probable que cuando se usa leflunomida durante el embarazo, su metabolito activo A771726 cause defectos de nacimiento graves.

Leflutab está contraindicado durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 2 años después del tratamiento (ver "período de espera" a continuación) o durante 11 días después del tratamiento (ver "procedimiento de eliminación" abreviado a continuación).

Es necesario excluir la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con leflunomida.

Se debe informar a las pacientes que en caso de retraso en la menstruación o en presencia de otros signos que indiquen un embarazo, deben informar inmediatamente al médico para diagnosticar el embarazo. Si la prueba es positiva, el médico y el paciente deben considerar la posibilidad de riesgo para el feto. Una disminución rápida en el nivel del metabolito activo en la sangre con el nombramiento inmediato del procedimiento descrito a continuación para la eliminación del fármaco durante un retraso en la menstruación puede reducir el riesgo para el feto causado por el uso de leflunomida. Para las mujeres que toman leflunomida y desean quedar embarazadas, se recomienda uno de los siguientes procedimientos de suspensión para asegurarse de que el feto no haya estado expuesto a niveles tóxicos de A771726 (objetivo). concentración de eva inferior a 0,02 mg/l).

Periodo de espera

Los niveles plasmáticos de A771726 pueden superar los 0,02 mg/l durante un período prolongado. Pueden pasar hasta 2 años después de suspender el tratamiento con leflunomida para reducir la concentración a un nivel por debajo de 0,02 mg/l.

Después de un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración plasmática de A771726. En el futuro, la concentración de A771726 en plasma deberá determinarse nuevamente después de un intervalo de al menos 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas están por debajo de 0,02 mg/l, no se espera riesgo teratogénico.

Procedimiento de retiro.

Después de interrumpir el tratamiento con leflunomida:

  • prescriba colestiramina en una dosis de 8 g 3 veces al día durante 11 días;
  • alternativamente, se administra polvo de carbón activado a una dosis de 50 g 4 veces al día durante 11 días.

Sin embargo, después de cualquiera de los procedimientos de retiro, verificación en dos ensayos separados con un intervalo de al menos 14 días y un período de espera de 1,5 meses después de obtener el primer resultado de una concentración plasmática inferior a 0,02 mg/l, antes de la fertilización.

Se debe advertir a las mujeres en edad reproductiva que, al planificar el embarazo, es obligatorio un período de espera de 2 años después de suspender el tratamiento. Si se considera inaceptable un período de espera de aproximadamente 2 años utilizando métodos anticonceptivos fiables, se debe recomendar un procedimiento de eliminación.

Tanto la colestiramina como el polvo de carbón activado puede afectar la absorción de estrógeno y progesterona, por lo que es imposible garantizar la fiabilidad de los anticonceptivos orales utilizados durante el procedimiento de eliminación con colestiramina o polvo de carbón activado. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos alternativos.

período de lactancia

Los estudios en animales muestran que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. En este sentido, las mujeres que están amamantando no deben tomar leflunomida.

La capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar otros mecanismos.

En caso de efectos secundarios como mareos, la capacidad del paciente para concentrarse y responder adecuadamente puede verse afectada. En tales casos, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos.

Dosificación y administración

El tratamiento con leflunomida debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia relevante en el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica.

Es necesario verificar el nivel de ALT (o SGPT) y realizar un hemograma completo detallado con el cálculo de la fórmula de leucocitos y el número de plaquetas con la siguiente frecuencia:

  • antes de iniciar el tratamiento con leflunomida;
  • cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento;
  • cada 8 semanas a partir de entonces.

Dosis

Terapeuta en artritis reumatoide El tratamiento con leflunomida comienza con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días. Sin embargo, la exclusión de la dosis de saturación reduce el riesgo de reacciones adversas.

La dosis de mantenimiento recomendada para la artritis reumatoide es de 10 a 20 mg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

En artritis psoriásica: la terapia con leflunomida comienza con una dosis de saturación de 100 mg 1 vez al día durante 3 días.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg una vez al día.

El efecto terapéutico suele producirse de 4 a 6 semanas después del inicio del tratamiento y puede aumentar durante los siguientes 4 a 6 meses.

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.

Modo de aplicación

Los comprimidos de leflutab deben tragarse sin masticar con abundante agua. Comer no afecta el grado de absorción de leflunomida.

Niños

El medicamento no se usa en pacientes menores de 18 años, ya que no se ha establecido la eficacia y seguridad de su uso en la artritis reumatoide juvenil.

Sobredosis

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes que tomaban Leflutab en dosis diarias hasta cinco veces superiores a las recomendadas, así como casos de sobredosis aguda del fármaco en adultos y niños. En la mayoría de los casos notificados de sobredosis, no se observaron reacciones adversas. Efectos secundarios consistentes con el perfil de seguridad de la leflunomida: dolor abdominal, náuseas, diarrea, enzimas hepáticas elevadas, anemia, leucopenia, picazón y erupciones cutáneas.

tratamiento de sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda utilizar colestiramina o carbón activado para acelerar la excreción del fármaco del organismo.

La colestiramina, administrada por vía oral a una dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas, reduce el nivel de A771726 en plasma en aproximadamente un 40% después de 24 horas y en un 49-65% después de 48 horas.

La administración de carbón activado (como suspensión en polvo) por vía oral o por sonda nasogástrica resultó en una disminución de la concentración plasmática del metabolito activo A771726 en un 37% después de 24 horas y en un 48% después de 48 horas. El procedimiento puede repetirse según sea clínicamente necesario. Un estudio con hemodiálisis y diálisis peritoneal ambulatoria crónica (CAPD) indica que el metabolito activo de la leflunomida A771726 no se dializa.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con el tratamiento con leflunomida incluyen un ligero aumento de la presión arterial, leucopenia, parestesias, dolor de cabeza, mareos, diarrea, náuseas, vómitos, lesiones de la mucosa oral (p. ej., estomatitis, úlceras orales), dolor abdominal, aumento de la caída del cabello , eccema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, piel seca, tendovaginitis, aumento de CPK, anorexia, pérdida de peso (menor), astenia, reacciones alérgicas menores y aumento de los niveles de enzimas hepáticas (transaminasas (especialmente ALT), con menos frecuencia γ- glutatión transferasa y fosfatasa alcalina, bilirrubina).

Infecciones e invasiones: infecciones graves, incluida la sepsis, que pueden ser mortales.

Al igual que con otros medicamentos con propiedades inmunosupresoras, la leflunomida puede hacer que los pacientes sean más vulnerables a las infecciones, incluidas las causadas por patógenos oportunistas. Por lo tanto, la incidencia global de infecciones (particularmente rinitis, bronquitis y neumonía) puede aumentar.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)

El riesgo de desarrollar enfermedades malignas, especialmente enfermedades linfoproliferativas, aumenta con el uso de ciertos fármacos inmunosupresores.

Por parte del sistema sanguíneo y linfático: leucopenia (recuento de leucocitos > 2 x 10 9 / l), anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 x 10 9 / l), pancitopenia (probablemente por un mecanismo antiproliferativo), eosinofilia, agranulocitosis .

El uso reciente, concomitante o secuencial de agentes potencialmente mielotóxicos puede estar asociado con un alto riesgo de efectos secundarios hematológicos.

DE por parte del sistema inmunitario: reacciones alérgicas moderadas, reacciones anafilácticas/anafilactoides graves, vasculitis, incluida vasculitis necrotizante cutánea.

Del lado del metabolismo: aumento de los niveles de CPK, hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, aumento de los niveles de LDH, disminución de los niveles de ácido úrico en la sangre.

Por parte de la psique: ansiedad.

Del sistema nervioso: parestesia, dolor de cabeza, mareos, neuropatía periférica.

Del lado del sistema cardiovascular: un aumento moderado de la presión arterial, un aumento pronunciado de la presión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía intersticial) con un posible desenlace fatal, hipertensión pulmonar.

Del tracto gastrointestinal: diarrea, náuseas, vómitos, lesiones de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis, úlceras orales), dolor abdominal, colitis (incluyendo colitis microscópica, colitis linfocítica y colitis colágena), alteraciones del gusto, pancreatitis.

Sistema hepatobiliar: aumento de las pruebas de función hepática (transaminasas, especialmente ALT, con menos frecuencia - γ-glutatión transferasa y fosfatasa alcalina, bilirrubina), hepatitis, ictericia/colestasis, daño hepático grave, como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, que puede ser mortal .

del arte Lesiones cutáneas y subcutáneas: pérdida de cabello, eccema, erupción cutánea (incluida la erupción maculopapular), prurito, piel seca, urticaria, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, lupus eritematoso sistémico, psoriasis pustulosa o exacerbación de la psoriasis, medicamentos reacción con eosinofilia y manifestaciones sistémicas.

Del sistema musculoesquelético: tendovaginitis, ruptura del tendón.

Del lado de los riñones y el tracto urinario: insuficiencia renal.

Por parte del sistema reproductivo y las glándulas mamarias: la disminución limitante (reversible) de la concentración de espermatozoides, los parámetros del espermograma y la tasa de movilidad lineal progresiva.

Trastornos generales: anorexia, pérdida de peso (menor), astenia.

El metabolito activo de la leflunomida A 771726 tiene una vida media larga, típicamente de 1 a 4 semanas. Si se producen efectos secundarios graves de la leflunomida, o si es necesaria la eliminación rápida de A771726 por otras razones, se debe llevar a cabo el procedimiento de eliminación descrito en la sección "Características del uso". El procedimiento puede repetirse según las indicaciones clínicas. Si se sospechan reacciones inmunológicas/alérgicas graves como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome de Lyell, es obligatorio un procedimiento de eliminación completa.

Informes de reacciones adversas esperadas

Informes de reacciones secundarias esperadas ciones posteriores al registro del medicamento son de gran importancia. Esto permite la monitorización continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los informes de reacciones adversas de los profesionales de la salud se reciben de acuerdo con la legislación vigente en el campo de la circulación de medicamentos en el territorio de Ucrania.

Consumir preferentemente antes del

3 años.

Condiciones de almacenaje

Conservar en un recipiente bien cerrado para protegerlo de la humedad, fuera del alcance de los niños.

Paquete

Leflutab 10 mg: 30 comprimidos en un envase de boca ancha con tapón de rosca y desecante, 1 envase en una caja de cartón.

Leflutab 20 mg: 15 o 30 comprimidos en envase de boca ancha con tapón de rosca, con desecante, 1 envase en caja de cartón.

Categoría de vacaciones

Por prescripción médica.

Fabricante

Medak Gesellschaft für klinische Spetsialpreparate mbH, Alemania

Haupt Pharma Münster GmbH, Alemania

Ubicación de los fabricantes y dirección de su lugar de negocios

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Alemania.

48159, Schlebruggenkamp 15 Münster, Alemania